транскрипцию соответствующих генов.
Рассмотрение механизмов позитивного контроля транскрипции
продолжим на примере механизмов функционирования регуляторных
последовательностей нуклеотидов высших организмов – энхансеров –
специфических регуляторных последовательностей, обеспечивающих __________высокий
уровень транскрипции определенных генов после взаимодействия с
регуляторными белками.
Энхансеры. Энхансерами называют определенный класс регуляторных
последовательностей нуклеотидов, которые обладают рядом существенных
особенностей, резко отличающих их от других регуляторных
последовательностей эукариот, регулирующих транскрипцию. Энхансеры
представляют собой протяженные последовательности нуклеотидов, которые
содержат сайты связывания нескольких факторов транскрипции. Характерными
свойствами энхансера являются его способность осуществлять регуляторное
действие на промотор на больших расстояниях от него, достигающих 60 т.п.о. и
более, независимость его активности от ориентации по отношению к
промоторам, а также от расположения относительно регулируемого гена.
Рис. I.30. Варианты взаимного расположения регуляторных и
структурных частей генов эукариот
Регуляторные части генов представлены энхансером и промотором,
структурные части – экзонами и интронами. а – ген альбумина, энхансер
располагается перед промотором; б – ген иммуноглобулина, энхансер
расположен в центре гена между последовательностями, кодирующими
константную и вариабельную части белка; в – ген β-глобина, энхансер
расположен вслед за кодирующей частью гена
На рис. I.30 приведены схемы строения нескольких эукариотических
генов, которые отражают взаимное расположение их структурных и
регуляторных частей. Если у гена альбумина (см. рис. I.30,а) энхансер
находится перед промотором, а вся регуляторная часть предшествует его
структурной части, то в случае генов иммуноглобулинов регуляторные
элементы локализованы в интронах самого гена (см. рис. I.30,б). Энхансер
может быть расположен и ниже гена на значительном от него расстоянии, как
это имеет место у β-глобинового гена (см. рис. I.30,в).
Рис. I.31. Схема белок-белковых и белково-нуклеиновых
взаимодействий на энхансерах непосредственно-ранних генов ВПГ
D – домены димеризации соответствующих факторов,
Отмечены отрицательно заряженные "кислые" участки их полипептидных
цепей, непосредственно участвующие в активации транскрипции гена
ICP4, направление транскрипции которого обозначено стрелкой
Исследование молекулярных взаимодействий факторов транскрипции с
энхансерами привело к пониманию того, что такие регуляторные
последовательности являются своеобразными матрицами для сборки сложных
белковых комплексов, структура которых обеспечивает высокоспецифические
белок-белковые связывания и передачу регуляторных сигналов РНК-
полимеразе II, находящейся в составе инициационного комплекса. Как и в
большинстве других случаев, основной прогресс в изучении молекулярных
механизмов регуляции экспрессии генов с помощью энхансеров у эукариот был
достигнут с использованием вирусов животных в качестве объектов
исследования. У вируса простого герпеса (ВПГ) был обнаружен
транскрипционный фактор VP16, участвующий в активации его
непосредственно-ранних генов и присутствующий в зрелом вирионе в
количестве ∼1000 копий. Белок VP16 взаимодействует с энхансерами,
расположенными перед каждым из непосредственно-ранних генов вируса, что
приводит к активации их транскрипции. Детальное изучение регуляторных
участков этих генов показало, что каждый из энхансеров содержит одну или
несколько копий цис- регуляторных последовательностей − нонануклеотидную
последовательность 5’-TAATGARAT-3’ (так называемая tat-garat) и прямые
повторы гексануклеотидной последовательности 5’-CGGAAR-3’ ("cigar"). В
очищенном состоянии белок VP16 не взаимодействует ни с одной из них.
Однако в присутствии белковых факторов экстрактов ядер клеток-хозяев VP16
входит в состав многокомпонентного белкового комплекса, формирующегося на
последовательности "tat-garat" (рис. I.31). Сходство последовательностей
нуклеотидов мотива "tat-garat" и сайтов связывания Oct-белков, ранее
обнаруженных в регуляторных последовательностях генов гистонов и
иммуноглобулинов, заставило проверить эти белки на способность
взаимодействовать с ВПГ-энхансерами. Было выяснено, что Oct-1 является
вторым белковым компонентом, соединяющимся с "tat-garat"-
последовательностью энхансера и облегчающим связывание с ним белка
VP16.
Эффективное образование вышеупомянутого белкового комплекса
требует участия других компонентов клетки-хозяина, поскольку очищенные
белки Oct-1, VP16 и последовательность "tat-garat" формируют стабильный
комплекс только в присутствии экстрактов ядер клеток HeLa. Белковый фактор,
названный HCF, может непосредственно взаимодействовать с VP16 в
отсутствие других компонентов комплекса. С помощью мутационного анализа
было установлено, что 5’-концевой сегмент "tat-garat" (последовательность "tat")
необходим для связывания белка Oct-1, тогда как ее 3’-концевая
последовательность ("garat") требуется для образования полного белкового
комплекса Oct-1−VP16−HCF. Таким образом, по крайней мере, четыре
молекулярных поверхности (интерфейса) участвуют в формировании
функционально активного комплекса на матричной поверхности мотива "tatgarat"
энхансеров непосредственно-ранних генов ВПГ. Одна группа контактов
образуется между белками Oct-1 и VP16, вторая – между VP16 и HCF, третья –
между Oct-1 и последовательностью "tat" и, наконец, четвертая – между VP16 и
последовательностью "garat" (см. рис. I.31).
Не менее сложная серия молекулярных интерфейсов участвует и в
формировании функционального макромолекулярного комплекса на мотиве
"cigar" энхансера непосредственно-ранних генов ВПГ. Белок,
взаимодействующий с этим мотивом, выделен из экстрактов ядер печени крыс
и получил название GABP (GA-binding protein). Он состоит из двух разных
субъединиц – GABPα и GABPβ. Белковые комплексы, похожие на GABP,
выделены и из культивируемых клеток человека. Часть аминокислотной
последовательности GABPα оказалась гомологичной участку ДНК-
связывающего домена транскрипционных факторов, принадлежащих к
семейству ETS. Все представители этого семейства обладают
последовательностью из 85 аминокислотных остатков, которая необходима для
их специфического взаимодействия с ДНК. Таким образом, ETS-домен белка
GABPα образует первый молекулярный интерфейс, обеспечивающий
связывание белка с мотивом "cigar" энхансера.
В смеси с GABPβ α-субъединица образует белковый комплекс, который
обладает бòльшим сродством к мотиву "cigar" энхансера, чем сама α-
субъединица. Анализ особенностей взаимодействия GABP-комплекса с
энхансером позволил обнаружить три высокоспецифичных молекулярных
интерфейса. Это прежде всего домен полипептида GABPα, необходимый для
его взаимодействия с белком GABPβ и включающий ETS-домен, а также
последовательность из 35 С-концевых аминокислотных остатков GAPBα. У
полипептидной цепи GABPβ во взаимодействии с GABPα принимают участие
четыре тандемных повтора, состоящие из 33 аминокислотных остатков каждый
и расположенные в N-концевой части белка. Анализ аминокислотных
последовательностей, гомологичных этому повтору у ряда других известных
белков, позволил выявить высококонсервативную последовательность TPLH,
из-за которой данный мотив и получил свое название. Дополнительные
молекулярные взаимодействия между белковым комплексом и
последовательностью нуклеотидов "cigar" осуществляются через повторы TPLH
после того, как они образуют требуемый комплекс с GABPα. При этом
аминокислотные последовательности повторов непосредственно контактируют
с ДНК. Наконец, в последнем из известных контактов, имеющих место после
сборки белкового комплекса на последовательности нуклеотидов "cigar",
участвует так называемый домен димеризации полипептидной цепи GABPβ,
расположенный вблизи ее С-конца. Очищенные субъединицы GABPβ в
растворе ассоциируют с образованием гомодимеров, которые в присутствии
субъединиц GABPα формируют гетеродимерный комплекс α2β2, хорошо
приспособленный для взаимодействия с гексануклеотидным повтором "cigar"
(CGGAAR)2 энхансера.
Анализируя все вышеперечисленные компоненты энхансеров
непосредственно-ранних генов ВПГ, можно сделать вывод, что в их активации
принимают участие не менее пяти белков (VP16, Oct-1, HCF, GABPα и GABPβ),
которые участвуют, как минимум, в пяти белок-белковых контактах и шести
специфических контактах белок–ДНК (см. рис. I.31). Прежде всего, обращает на
себя внимание кооперативность взаимодействия компонентов, активирующих
энхансеры. Ключевые белки этого комплекса − Oct-1, VP-16 и GABPα сами по
себе слабо взаимодействуют со специфическими последовательностями ДНК,
но обладают способностью собираться в стабильный функционально активный
комплекс, по крайней мере, двумя путями: во-первых, объединяясь с
кофакторами, которые самостоятельно не способны взаимодействовать с ДНК
(например VP16 с HCF и GABPα с GABPβ); во-вторых, контактируя с
последовательностью нуклеотидов энхансера, содержащей функциональные
участки "tat" и "garat", а также повтор "cigar" и образующей матрицу для
геометрически правильной сборки всего активирующего комплекса.
При исследовании механизмов действия многочисленных факторов
транскрипции удивляет то, что специфичность взаимодействия с ДНК многих
белков этих подсемейств, по крайней мере, определенная in vitro, невысока. В
очищенном состоянии факторы часто узнают одни и те же последовательности
нуклеотидов. Каким же образом данные белки осуществляют специфические
регуляторные воздействия на регулируемые гены? Как уже было видно при
обсуждении функционирования энхансеров непосредственно-ранних генов
ВПГ, такую специфичность обеспечивают другие, вспомогательные белки,
взаимодействующие с основными регуляторными белками. В частности,
несмотря на сходство в специфичности распознавания последовательностей
нуклеотидов, истинные регуляторные белки обладают бòльшим сродством к
последовательностям-мишеням, еще более усиливающимся под влиянием
белок-белковых взаимодействий. Недавно было показано, что белок GABPβ не
связывается с другими белками, обладающими ETS-доменами, и,
следовательно, лишь один белок из этого семейства, а именно GABPα, образуя
комплекс с GABPβ, обеспечивает специфичность взаимодействия последнего с
энхансером.
Рассмотренный нами пример регуляции экспрессии непосредственно-
ранних генов ВПГ хорошо иллюстрирует те многочисленные белок-белковые и
белково-нуклеиновые взаимодействия, которые требуются для
функционирования сложной системы дифференциально экспрессирующихся
генов высших организмов. Несмотря на то что с развитием молекулярной
генетики число известных регуляторных механизмов будет увеличиваться,
именно этот принцип, основанный на возможности специфических
взаимодействий макромолекул друг с другом, по-видимому, останется
доминирующим в регуляторных механизмах эукариот.
Коактиваторы транскрипции. Энхансеры обнаруживают одну из
специфических черт регуляции транскрипции у эукариот: влияние на синтез
РНК регуляторных последовательностей нуклеотидов, расположенных на
больших расстояниях от инициаторной последовательности промоторов. Еще
недавно совершенно непонятный механизм этого явления стал проясняться с
открытием специфических регуляторных белков – коактиваторов транскрипции.
Коактиваторы транскрипции были впервые обнаружены у дрожжей при
исследовании одного из основных факторов транскрипции TFIID, который
необходим для полноценной инициации транскрипции РНК-полимеразой II.
Было установлено, что один из основных компонентов TFIID – TATA-
связывающий белок TBP способен обеспечивать базальную, но не
индуцированную транскрипцию in vitro. На основании этого было высказано
предположение, что он дополнительно должен содержать TBP-
ассоциированные факторы (TAF), которые отличаются от основных факторов и
активаторов транскрипции. После клонирования генов TAF-факторов и очистки
кодируемых этими генами белков выяснилось, что TAF-белки обеспечивают
физическое взаимодействие между активаторами транскрипции и основными
факторами, поскольку они обладают способностью связывать белки обеих
групп. Те же функции присущи и упомянутым выше SRB-белкам дрожжей.
Таким образом, коактиваторы транскрипции являются белками-адаптерами,
обеспечивающими перенос регуляторного сигнала от тканеспецифических
белков-активаторов транскрипции к РНК-полимеразе II.
Рис. I.32. Гипотетические модели механизма действия коактиваторов
транскрипции
а – передача сигнала от активаторов транскрипции, взаимодействующих с
дистальными регуляторными последовательностями нуклеотидов
промоторов (UAS); б – разрушение нуклеосомной структуры в
регуляторных последовательностях промоторов; в – поддержание
определенной пространственной структуры транскрибируемых участков
хроматина; г – обеспечение трансвекции
AD и DBD – активирующий и ДНК-связывающий домены активатора
транскрипции соответственно; COA – коактиватор транскрипции; BAS –
основные факторы транскрипции; H – гистоны
На рис. I.32 суммированы современные представления о механизмах
действия коактиваторов транскрипции. Во всех четырех моделях
подчеркивается адаптерная (медиаторная) функция этих белков, которые
выступают в роли посредников между другими регуляторными белками.
Прежде всего, акцентируется их роль в передаче сигнала от белков-
активаторов транскрипции, реагирующих с дистальными регуляторными
последовательностями промоторов (UAS – upstream activation sites), к
основным факторам транскрипции и РНК-полимеразе II (см. рис. I.32, а). В этом
случае коактиваторы транскрипции могут усиливать взаимодействие основных
факторов транскрипции с инициаторными последовательностями промотора.
Имеются экспериментальные данные, указывающие на то, что другая
функциональная роль коактиваторов транскрипции заключается в дерепрессии
промоторов, доступ к которым для основных факторов транскрипции
блокирован гистонами, входящими в состав нуклеосом (см. рис. I.32, б). В этом
случае коактиваторы транскрипции могут участвовать в разрушении структуры
хроматина в окрестностях промоторов. После удаления гистонов или
изменения структуры нуклеосом регуляторные последовательности становятся
доступными для основных факторов транскрипции и РНК-полимеразы II.
Коактиваторы транскрипции могут играть определенную роль и в создании
топологии транскрибируемых участков хроматина в интерфазных ядрах (см.
рис. I.32, в). В этом случае коактиваторы удерживают активно
транскрибируемые участки хроматина в тех микрокомпартментах интерфазных
ядер, которые обеспечивают эффективную экспрессию генов. Такая роль
коактиваторов отчетливо проявляется в функционировании инсуляторов и
сайленсеров (см. ниже, а также раздел 3.2.3). И, наконец, последняя модель
(см. рис. I.32, г) объясняет механизм явлений, аналогичных процессу
трансвекции, впервые описанному у дрозофилы. Сущность этого явления
заключается в том, что взаимодействие двух различных мутантных аллелей
одного гена, присутствующих на разных гомологичных хромосомах, приводит к
функциональной компенсации мутаций и усилению экспрессии
соответствующего гена, т.е. трансвекция является одной из разновидностей
генетической комплементации. Трансвекция происходит, когда, например
энхансер гена, структурная часть которого инактивирована мутацией,
активирует транскрипцию другого аллеля этого гена с поврежденным мутацией
энхансером, находящегося на гомологичной хромосоме. В таком случае
трансхромосомная активация транскрипции обеспечивается действием белков-
коактиваторов транскрипции, с участием которых происходит передача
регуляторного сигнала от активатора транскрипции, ассоциированного с
энхансером одной хромосомы, к основным факторам транскрипции
гомологичного аллеля этого гена другой хромосомы. Белки-коактиваторы
обеспечивают и синапсис (конъюгацию, объединение) гомологичных хромосом
на протяженном участке.
Наличие у эукариот регуляторных белков-коактиваторов транскрипции
объясняет одну из сторон механизма действия энхансеров, расположенных
дистально по отношению к точке инициации транскрипции. В соответствии с
этой концепцией дистальные и проксимальные регуляторные элементы
промотора, сближенные в результате образования петли, разделяющей их
ДНК, удерживаются вместе коактиваторами транскрипции. Однако остается
необъясненной еще одна сторона механизма действия энхансеров.
Действительно, энхансеры как регуляторные последовательности нуклеотидов
обладают рядом уникальных свойств. Их стимулирующее действие на
промоторы регулируемых генов не зависит от ориентации, а также положения
по отношению к гену и проявляется даже в том случае, если энхансеры
удалены от генов-мишеней на значительное (несколько десятков тысяч пар
оснований) расстояние. Последнее обстоятельство кажется наиболее
загадочным, так как непонятно, каким образом удается избежать активации
промоторов гетерологичных генов, которые могут быть расположены в
пределах досягаемости действия этих энхансеров. Как оказалось,
специфичность действия энхансеров обеспечивается еще одним весьма
своеобразным механизмом регуляции экспрессии генов у высших организмов, в
котором участвуют специфические регуляторные последовательности
нуклеотидов – так называемые пограничные последовательности, или
инсуляторы (раздел 3.2.4).
3.2.3. Механизмы негативной регуляции транскрипции
Позитивный контроль транскрипции у эукариот, в котором участвуют
многочисленные активаторы транскрипции, играет ключевую роль в регуляции
экспрессии их генов на уровне транскрипции. Однако негативная регуляция
активности генов у эукариот является столь же жизненно важным регуляторным
механизмом, как и у бактерий. Подавление транскрипции необходимо при
установлении разделенных во времени и пространстве паттернов транскрипции
в клетках различных тканей в онтогенезе, а также при изменении уровней
синтеза РНК в ответ на регуляторные изменения в микроокружении клеток.
Механизмы негативной регуляции экспрессии генов на уровне транскрипции у
эукариот разнообразны. Некоторые наиболее важные из них будут
рассмотрены ниже.
Задержка транспорта факторов транскрипции из цитоплазмы в
ядра. Подавление определенных генов может достигаться за счет задержки в
цитоплазме соответствующих факторов транскрипции. В хорошо изученном
случае белки-активаторы семейства Rel задерживаются в цитоплазме и не
переносятся в ядра вследствие их взаимодействия с белковыми факторами
IκB. Диссоциация комплексов Rel-IκB, сопровождаемая транспортом Rel-
факторов в ядра, контролируется фосфорилированием белков IκB. Relcемейство
факторов транскрипции включает в себя продукт онкогена v-Rel и
клеточный гомолог c-Rel, а также морфоген дрозофилы dorsal и ядерный
фактор NFκB, взаимодействующий с энхансером B гена иммуноглобулина κ.
Последний представляет собой гетеродимер, состоящий из субъединиц с
молекулярными массами 50 и 65 кДа, и обеспечивает тканеспецифическую
экспрессию генов в зрелых B-лимфоцитах. Фактор NFκB участвует в активации
транскрипции некоторых генов в ответ на внешние сигналы (например под
действием цитокинов) в нелимфоидных клетках.
Все IκB-белки содержат один и тот же участок, гомологичный
структурному белку анкирину и необходимый для их взаимодействия с Rel-
белками. В результате такого контакта маскируется сигнальная
последовательность Rel-белков, которая важна для их транспорта в ядра и
активации транскрипции соответствующих генов.
Активация факторов транскрипции из пула неактивных
цитоплазматических комплексов обеспечивает быструю индукцию
транскрипции в ответ на внешние регуляторные сигналы. Более того, эта
регуляторная система предусматривает в случае необходимости и
инактивацию Rel-факторов в ответ на соответствующие сигналы через
изменение уровня фосфорилирования IκB-белков. Поскольку имеется целое
семейство IκB-белков, обладающих разной специфичностью в отношении Rel-
факторов, и различные белки семейства реагируют на разные внешние
сигналы, такая система негативной регуляции является очень гибкой. Другим
примером цитоплазматической задержки факторов транскрипции служат
рецепторы глюкокортикоидов, которые в отсутствие соответствующего лиганда
(гормона) находятся в комплексе с белком теплового шока Hsp90 и не
переносятся в ядра. В то же время этот белок способствует связыванию
лиганда с неактивным рецептором глюкокортикоидов, сопровождаемому
распадом комплекса, т.е. его функция не ограничивается ингибирующим
действием.
Предотвращение взаимодействия факторов транскрипции с
регуляторными последовательностями на ДНК. Внутриядерное
предотвращение связывания активаторов транскрипции с соответствующими
регуляторными последовательностями на ДНК является еще одним широко
распространенным механизмом негативной регуляции транскрипции у эукариот.
В некоторых случаях негативно действующий фактор связывается с
регуляторной последовательностью нуклеотидов, которая располагается по
соседству с позитивным регуляторным элементом или перекрывается с ним.
Это создает стерические препятствия для связывания последним активатора
транскрипции, что предотвращает индукцию синтеза РНК. Функционирование
такого в основном пассивного механизма зависит от взаимного расположения
негативных и позитивных регуляторных последовательностей в промоторе. В
данном случае для проявления активности негативного регулятора
транскрипции необходимо его связывание с соответствующей
последовательностью ДНК, и его действие не распространяется на другие
регуляторные последовательности.
Наиболее простой случай репрессии синтеза РНК описан для промотора
гена β-интерферона, где для активации гена необходимо связывание двух
позитивно действующих факторов. Другой белковый фактор, ассоциируя с
таким участком ДНК, предотвращает взаимодействие с ним этих двух
позитивных факторов и подавляет транскрипцию. В ответ на вирусную
инфекцию негативно действующий фактор инактивируется, и происходит
активация гена на уровне транскрипции под действием двух позитивных
факторов. В другом механизме, известном под названием сквелчинга
(squelching – подавление), сильный транс -активирующий белок (B) связывает
все молекулы обычного фактора транскрипции (A) в растворе. Это
предотвращает взаимодействие фактора транскрипции А с другими генами,
содержащими сайты связывания только для фактора А, но не для транс-
активирующего фактора В. Такой теоретически возможный механизм пока
экспериментально продемонстрирован только in vitro. Многие факторы
транскрипции, принадлежащие к одному семейству, обладают похожей или
идентичной специфичностью в отношении регуляторных последовательностей
ДНК. Поэтому они конкурируют друг с другом за места связывания на ДНК, если
присутствуют в одной и той же клетке. Типичным примером являются белки
дрозофилы, содержащие гомеодомены, специфичности которых в
значительной мере перекрываются. В частности, фактор, связывающий cAMP-
респонсивный элемент (CREB), и белок-активатор 1 (AP-1) гомологичны в
структурном отношении и узнают одни и те же последовательности ДНК. CREB
способен взаимодействовать с каноническими сайтами AP-1, однако не может
активировать транскрипцию с этих сайтов. Одновременное присутствие в ядре
этих факторов подавляет AP-1-индуцированную транскрипцию. Уровень
антагонизма между данными двумя факторами регулируется cAMP-зависимым
фосфорилированием CREB.
Рецептор тиреоидных гормонов, активируемый лигандом (T3R), является
стимулятором транскрипции, который узнает палиндромную
последовательность AGGTCA−TGACCT. Этот рецептор узнает также
респонсивный элемент рецептора эстрогенов AGGTCA−NNN−TGACCT, однако
не способен активировать транскрипцию на данном регуляторном сайте. Тем не
менее, он конкурирует с рецептором эстрогенов за регуляторный сайт и
подавляет синтез РНК, индуцируемый эстрогенами. Эстрогеновый
респонсивный элемент окситоцинового промотора негативно регулируется
рецептором ретиноевой кислоты по тому же механизму.
Образование гетеродимеров между субъединицами активаторов
транскрипции. Многие факторы транскрипции взаимодействуют с ДНК в виде
димеров. В димеризации участвуют специализированные домены этих белков,
такие как "лейциновая застежка", POU-домен или мотив "спираль–поворот–
спираль". Имеется определенная неразборчивость в образовании
гетеродимеров внутри родственных семейств факторов транскрипции.
Например, прототип фактора AP-1 представляет собой гетеродимер продуктов
протоонкогенов c-Fos и c-Jun, которые взаимодействуют друг с другом
доменами типа "лейциновая застежка". В клетках обнаружены, по крайней
мере, четыре Fos- и три Jun-подобных белка, которые образуют различные
гомо- и гетеродимерные комбинации внутри семейств и между ними. Разные
комбинации этих факторов обеспечивают широкое разнообразие регуляторных
взаимодействий между гетеродимерами и регуляторными
последовательностями нуклеотидов.
Регуляторный __________белок Id у млекопитающих и его гомолог у дрозофилы –
продукт гена emc – являются антагонистами активаторов транскрипции,
обладающих доменами типа "спираль–поворот–спираль". Эти белки
взаимодействуют с факторами транскрипции, однако сами не имеют ДНК-
связывающих доменов и, следовательно, подавляют активность своих
партнеров по димеризации. Подобные регуляторные воздействия играют
важную роль в онтогенезе данных организмов. В случае других негативно
действующих факторов образующийся димер взаимодействует с
регуляторными последовательностями промоторов. Однако он утрачивает
способность реагировать на внешние активирующие сигналы. В двух последних
примерах действие негативного белка-регулятора не ограничивается пассивной
конкуренцией с активатором транскрипции за место посадки на ДНК, но
способствует переводу белка-активатора в неактивную форму в виде
гетеродимерного комплекса.
Интересным примером негативной регуляции транскрипции у животных
является направленное изменение связывания продукта протоонкогена c-Myc с
регуляторными последовательностями. Для активирующего взаимодействия с
промотором и проявления своих онкогенных свойств белок-активатор
транскрипции c-Myc должен образовать гетеродимерный комплекс с продуктом
гена max (myc auxiliary factor). Однако, находясь в стехиометрическом избытке,
белок Max становится ингибитором транскрипции соответствующих генов,
образуя гомодимеры и связываясь с теми же регуляторными
последовательностями ДНК, но не активируя транскрипцию. Этот пример
иллюстрирует возможность сильного влияния на уровни транскрипции путем
Дата добавления: 2015-08-29; просмотров: 22 | Нарушение авторских прав
| <== предыдущая лекция | | | следующая лекция ==> |