том же самом участке рецептора эстрогенов, приводит к тому, что мутантный
рецептор начинает взаимодействовать с регуляторными
последовательностями, узнаваемыми рецепторами эстрогенов, и активировать
гены, контролируемые этими последовательностями. Аналогичные замены пяти
аминокислотных остатков во втором пальце рецептора эстрогенов также
приводят к изменению его специфичности: он приобретает способность
взаимодействовать с регуляторной последовательностью тиреоидных
гормонов. Как уже упоминалось выше, оба рецептора узнают одни и те же
последовательности нуклеотидов, различающиеся лишь расстояниями между
ними. При этом первый цинковый палец играет ключевую роль в узнавании
последовательности как таковой, а второй определяет оптимальное для
взаимодействия расстояние между двумя половинками этой
последовательности.
Факторы транскрипции, содержащие мотив "спираль–поворот–спираль".
Другой тип пептидных доменов, специфически распознающих регуляторные
последовательности на ДНК, характерен для белковых продуктов
гомеотических (гомеозисных) генов, впервые обнаруженных у дрозофилы.
Гомеотические гены позвоночных и растений играют ключевую роль в их
морфогенезе. Полипептидные цепи белков, кодируемых этими генами,
содержат высококонсервативную последовательность длиной в 60
аминокислотных остатков, называемую гомеобоксом, или гомеодоменом,
которая определяет специфичность взаимодействия белков с регуляторными
последовательностями ДНК. Анализ третичной структуры гомеодоменов
показал, что они образуют структуру типа "спираль–поворот–спираль" (helix–
turn–helix), в которой за α-спиральным участком следует β-структура с
последующим еще одним α-спиральным __________участком (рис. I.25,а). Наличие этой
пространственной структуры, существование которой было впервые
предсказано на основании гомологии с соответствующими аминокислотными
последовательностями бактериальных белков-репрессоров, в настоящее время
строго доказано методами ЯМР-спектроскопии, в частности для гомеодомена
продукта гена Antennapedia дрозофилы.
Рис. I.25. Структуры полипептидных доменов типа "спираль–
поворот–спираль" (а) и "лейциновая застежка" (б)
L – остатки Leu
Для бактериальных белков-репрессоров было показано, что при
образовании специфических комплексов с ДНК первый α-спиральный участок
расположен перпендикулярно большой бороздке ДНК, тогда как второй
частично находится в ней и обеспечивает специфические контакты репрессора
с операторным участком ДНК. Ключевая роль второго α-спирального участка
гомеодомена при изучении специфичности взаимодействия этих белков с ДНК
была определена с помощью мутаций. Так, замена только одного остатка Ser в
положении 9 α-спирали белка Prd на Gln, присутствующий в гомеозисном белке
Ftz, приводит к связыванию белка Prd с Ftz-сайтами на ДНК.
Позднее была обнаружена большая группа регуляторных белков, в
которых гомеобоксы формируют лишь одну часть более протяженного
консервативного домена, названного POU-доменом. Эти белки, к которым
относятся, в частности, октамерсвязывающие белки (octamer binding proteins)
Oct-1 и Oct-2, белок гипофиза Pit-1 и продукт гена unc-86 нематод, используют
POU-домены для специфического взаимодействия с ДНК. Относительный
вклад аминокислотной последовательности гомеобокса и негомебоксной POU-
последовательности в специфичность связывания белок-ДНК не одинаков для
разных белков. Так, в белке Pit-1 специфичность в основном достигается за
счет гомеодомена, тогда как в белке Oct-1 основную роль играет другая
последовательность POU-домена.
ДНК-связывающий домен типа "лейциновая застежка". Сравнение
аминокислотных последовательностей ряда других факторов транскрипции:
фактора транскрипции печени C/EBP, дрожжевого фактора GCN4, а также
белков-продуктов протоонкогенов Myc, Fos и Jun (протоонкогены – это гены,
мутации в которых могут приводить к злокачественному перерождению клеток),
позволило выявить еще одну консервативную аминокислотную
последовательность, образующую пространственную структуру, названную
"лейциновой застежкой" (leucine zipper). В этой структуре остатки Leu,
находящиеся в составе α-спирального участка полипептидных цепей факторов,
расположены через каждые шесть аминокислотных остатков на равном
расстоянии друг от друга и оказываются на одной стороне α-спирали через
каждые два витка (см. рис. I.25, б). Такие домены сами по себе не связываются
с ДНК, однако обеспечивают димеризацию содержащих их факторов путем
взаимопроникновения лейциновых α-спиралей двух молекул факторов. В
результате в димере появляются две правильно расположенные друг
относительно друга полипептидные цепи, составленные преимущественно из
основных аминокислотных остатков, которые и образуют ДНК-связывающий
центр фактора транскрипции.
Димеры белков Fos и Jun связываются с Ap-1-последовательностями
ДНК, что сопровождается активацией соответствующих генов в ответ на
воздействие форболовыми эфирами. Однако если белок Jun связывается с Ap-
1-последовательностями нуклеотидов в виде гомодимера (белкового
комплекса, состоящего из двух идентичных полипептидных цепей), то белок Fos
специфически __________взаимодействует с ДНК только после образования комплекса
(гетеродимера) с белком Jun. Эти свойства двух белков являются следствием
различий в структуре их лейциновых доменов, которые не позволяют
образовываться гомодимеру из полипептидных цепей Fos. Искусственная
замена лейцинового домена Fos на соответствующий домен белка Jun
обеспечивает условия для получения гомодимера из таких химерных
полипептидных цепей. Необходимость образования димера этих двух
регуляторных белков перед взаимодействием с ДНК создает дополнительную
возможность воздействия на экспрессию соответствующих генов путем
контроля над формированием самого белкового комплекса фактора
транскрипции.
Основной ДНК-связывающий домен, впервые обнаруженный у белков,
содержащих "лейциновую застежку", позднее был найден и у ряда других
белков, регулирующих транскрипцию, в частности у двух белков E12 и E47,
которые взаимодействуют с энхансерами иммуноглобулиновых генов, у
регуляторного белка мышц MyoD1 и у некоторых белков дрозофилы. Однако в
этих случаях основной домен расположен по соседству с участком
полипептидной цепи, образующим домен типа "спираль–поворот–спираль", в
котором две амфипатические спирали (содержащие все заряженные
аминокислотные остатки на одной стороне спирали) разделены
неспирализованной петлей. Предполагают, что такой домен играет ту же роль в
димеризации полипептидных цепей и формировании ДНК-связывающего
центра, что и описанные выше регуляторные полипептиды, содержащие
лейциновые домены.
Следует еще раз подчеркнуть, что структуры типа "лейциновая застежка"
и "спираль–поворот–спираль" необходимы для димеризации полипептидных
цепей транскрипционных факторов, принадлежащих к данной группе, что
сопровождается формированием основного ДНК-связывающего участка
регуляторных белков. Белок протоонкогена myc содержит как лейциновый
домен, так и домен типа "спираль–поворот–спираль" по соседству с основным
ДНК-связывающим доменом. В соответствии с этим все данное семейство
регуляторных белков можно разделить на подсемейства, в которых
полипептидные цепи факторов транскрипции содержат порознь или
одновременно домены типа "лейциновая застежка" или "спираль–поворот–
спираль".
Таковы особенности структуры некоторых наиболее хорошо изученных
доменов факторов транскрипции, обеспечивающих специфичность
взаимодействия последних с регуляторными последовательностями ДНК, что
необходимо для их регуляторного воздействия на транскрипцию
соответствующих генов. Количество известных доменов у факторов
транскрипции быстро возрастает с развитием исследований в этой области.
Так, новые ДНК-связывающие участки полипептидных цепей недавно
обнаружены у фактора транскрипции AP2, факторов, обеспечивающих
регуляторное действие сыворотки, белков CTF/NTF, взаимодействующих с
CAAT-боксом, факторов транскрипции дрожжей HAP-2 и HAP-3. В белках
существует несколько структур, обеспечивающих специфическое
распознавание определенных последовательностей ДНК, что позволяет
осуществлять передачу регуляторных сигналов к определенным генам-
мишеням и служит основой для обеспечения их дифференциальной экспрессии
на уровне транскрипции. Данные о некоторых наиболее важных с
функциональной точки зрения доменах факторов транскрипции суммированы в
табл. I.14.
Несмотря на то что специфическое связывание с ДНК является
обязательным этапом для регуляторного воздействия белковых факторов на
транскрипцию, реализация активности факторов часто требует их
специфического взаимодействия с другими регуляторными белками, а также с
самой РНК-полимеразой II. Большинство таких воздействий приводит к
активации транскрипции. Однако результатом некоторых из них может быть и
репрессия синтеза мРНК. Ниже будут рассмотрены условия, необходимые для
осуществления позитивного действия факторов транскрипции.
Для идентификации участков полипептидных цепей факторов
транскрипции, непосредственно участвующих в активации синтеза РНК, чаще
всего конструируют химерные рекомбинантные белки (некоторые из них кратко
описаны выше), объединяющие в одной цепи ДНК-связывающий домен и
участки полипептидных цепей других факторов, и изучают влияние таких
гибридных факторов на транскрипцию in vitro. В ходе исследований,
основанных на подобных подходах, были идентифицированы функциональные
домены факторов транскрипции, в том числе домены, участвующие в активации
транскрипции, которые, как правило, отличаются от ДНК-связывающих участков
их полипептидных цепей. Доменную структуру факторов транскрипции можно
проиллюстрировать на примере семейства рецепторов стероидных/тиреоидных
гормонов (рис. I.26). В полипептидной цепи таких факторов четко видны три
функциональных модуля: ДНК-
Рис. I.26. Доменная структура полипептидной цепи рецептора
глюкокортикоидов
Цифрами указаны номера аминокислотных остатков на границах
функциональных доменов, участвующих в активации транскрипции,
связывании ДНК и гормона
Таблица I.14
Функциональные домены факторов транскрипции
Домен Функция Факторы, содержащие
домен
Примечание
Гомеобокс
(гомеодомен)
Связывание
ДНК
Гомеозисные гены
Drosophila и других
организмов
Взаимодействие с ДНК
посредством домена
"спираль–поворот–
спираль"
POU То же Белки Oct-1, Oct-2, Pit-1
млекопитающих;
ген unc-86 нематод
Родственные
гомеодоменам
Цистеин-
гистидиновые
"цинковые
пальцы"
ｫ Белки TFIIIA, Kruppel,
Sp1 и т.д.
Множественные копии
домена "цинковые
пальцы"
Цистеин-
цистеиновые
"цинковые
пальцы"
ｫ Семейство рецепторов
тиреоидных/стероидны
х гормонов
Одна пара "цинковых
пальцев"; родственные
мотивы имеются у E1A
аденовирусов и GAL4
дрожжей
Основный
элемент
ｫ Белки C/EBP, c-Fos, c-
Jun, GCN4
Часто обнаруживают с
доменами "цинковые
пальцы", "спираль–
поворот–спираль" или с
ними вместе
"Лейциновая
застежка"
Димеризация
белков
Белки C/EBP, c-Fos,
c-Jun, GC4N, c-Myc
Опосредуют
димеризацию,
необходимую для
связывания ДНК
соседними доменами
Таблица I.13 (окончание)
Домен Функция Факторы, содержащие
домен
Примечание
Спираль–
поворот–
спираль
То же Белки с-Myc, MyoD
дрозофилы; E12, E47
животных
То же
Амфипатическ
ая кислая α-
спираль
Активация
генов
Дрожжевые белки
GCN4, GAL4;
рецепторы тиреоидных
/стероидных гормонов
Прямое взаимодействие
с белком TFIID
Область,
обогащенная
Gln
То же Белок Sp1 Имеются гомологичные
участки в белках Oct-1,
Oct-2, Ap-2
Область,
обогащенная
Pro
ｫ Белок CTF/NF1 Имеются гомологичные
участки в белках Oct-2,
Ap-2, c-Jun
связывающий домен, домен, участвующий в связывании гормона, а также
домены, необходимые для активации транскрипции. В отличие от этого белок
VP16 вириона вируса простого герпеса содержит активирующий участок
полипептидной цепи, однако в нем отсутствует ДНК-связывающий домен. Белок
VP16 образует специфический комплекс с клеточным ДНК-связывающим
белком Oct-1, после чего происходят взаимодействие комплекса с ДНК и
активация транскрипции. Таким образом, в этом случае ДНК-связывающий и
активирующий домены комплексного фактора транскрипции локализованы в
разных полипептидных цепях.
Сравнение структур активирующих доменов различных факторов
транскрипции показало, что хотя подобные домены не обладают выраженной
гомологией, все они обогащены кислыми аминокислотами. Эти аминокислотные
остатки организованы таким образом, что образуют амфипатическую α-
спираль, в которой все отрицательно заряженные остатки аминокислот
расположены на поверхности спирали. Для подтверждения важной роли данной
структуры в активации транскрипции пептид, образующий "кислую"
(обогащенную остатками Asp, Glu) амфипатическую α-спираль, генно-
инженерными методами соединяли с ДНК-связывающим доменом дрожжевого
фактора транскрипции GAL4. Такой гибридный белок приобретал способность
активировать транскрипцию. Однако этого не происходило, если с ДНК-
связывающим доменом соединяли пептид, образующий неамфипатическую α-
спираль, в которой те же самые аминокислотные остатки были расположены
случайным образом (рис. I.27). Хотя такие кислые активирующие домены
обнаружены у многих активаторов транскрипции разных организмов (от
дрожжей до человека), описаны и другие домены, выполняющие аналогичную
функцию. Так, активирующий домен фактора Sp1 содержит участок,
обогащенный остатками Gln. Однако в соответствующем домене факторов
CTF/NF1 преобладают остатки Pro. Такие Pro- и Gln-богатые участки
обнаружены и у других факторов транскрипции. Следовательно, данная
структура факторов транскрипции не является исключением.
В настоящее время становится все более очевидным, что различные
активирующие домены осуществляют стимуляцию транскрипции с участием
других белковых факторов, хотя тот же самый эффект может достигаться и
путем непосредственного их взаимодействия с РНК-полимеразой II. В
частности, действие кислого активирующего домена опосредовано фактором
TFIID, связывающим TATA-последовательность промоторных участков ДНК.
Например, соединение дрожжевого фактора транскрипции GAL4 и фактора
млекопитающих ATF со своими специфическими последовательностями в
регулируемых промоторах меняют конформацию уже связанного с этим
промотором фактора TFIID таким образом, что последний начинает
контактировать не только с самим TATA-боксом, но и с последовательностью
нуклеотидов вблизи точки инициации транскрипции. Как было упомянуто выше,
такое изменение конформации фактора TFIID необходимо для вхождения в
стабильный транскрипционный комплекс других факторов, в частности TFIIC и
TFIIE, а также и самой РНК-полимеразы. Следовательно, специфические
участки полипептидных цепей факторов транскрипции осуществляют свое
активирующее действие и путем изменения конформации других факторов,
связанных с промотором, что обеспечивает дальнейшую сборку стабильных
транскрипционных комплексов.
Генетический контроль активности факторов транскрипции.
Первичная роль многих факторов транскрипции заключается в активации
некоторых групп генов в определенных тканях в ответ на поступление
специфических сигналов, например как следствие действия стероидных
гормонов. Для достижения данной цели конкретные факторы транскрипции
должны быть активны только в строго детерминированных тканях или в ответ
на появление соответствующего сигнала. Включение фактора транскрипции в
каскад этих реакций может быть достигнуто путем тканеспецифического
синтеза соответствующего белка или регулируемой активации белка-
предшественника в определенном месте и в заданное время (рис. I.28).
Регуляция на уровне биосинтеза факторов транскрипции. Для многих
регуляторных белков биосинтез ограничен клетками строго определенных
типов. Например, октамерсвязывающий белок Oct-2, участвующий в активации
экспрессии генов иммуноглобулинов в B-лимфоцитах, обнаруживают только в
клетках, синтезирующих иммуноглобулины, но не в других клетках, например
HeLa. Экспрессия рекомбинантного гена, кодирующего Oct-2, в клетках HeLa
приводит к активации экспрессии генов иммуноглобулинов на уровне
транскрипции. Таким образом, для осуществления тканеспецифической
регуляции экспрессии генов в этом примере необходим тканеспецифический
синтез белка-активатора транскрипции (см. рис. I.28, а).
Рис. I.27. Роль структуры типа амфипатической α-спирали в составе
полипептидной цепи рекомбинантного фактора транскрипции GAL4
Транскрипция активируется за счет полипептидного домена, содержащего
амфипатическую α-спираль (а), и не активируется, когда в той же самой
аминокислотной последовательности отрицательно заряженные боковые
группы распределены случайным образом (б)
Во многих случаях регулируемая экспрессия генов факторов
транскрипции достигается путем соответствующего управления транскрипцией
генов этих факторов. В частности, в клетках HeLa отсутствует не только белок
Oct-2, но и его мРНК. Точно так же транскрипция гена фактора C/EBP
происходит только в ядрах клеток печени. Очевидно, что такой способ контроля
транскрипции у эукариот не решает полностью проблему регуляции экспрессии
генов, поскольку предполагает необходимость наличия регуляторных генов,
влияющих на транскрипцию генов факторов транскрипции, регулируемая
экспрессия которых, в свою очередь, требует новых факторов, и так далее до
бесконечности. В этой связи не является неожиданным, что регуляция
экспрессии генов многих факторов транскрипции происходит на
посттранскрипционном уровне. Например, возрастание уровня биосинтеза
дрожжевого фактора GCN4, активирующего гены биосинтеза аминокислот,
является следствием ускорения трансляции его мРНК рибосомами в ответ на
недостаток внутриклеточного содержания аминокислот.
Рис. I.28. Способы регуляции активности факторов транскрипции у
эукариот (а – г)
Регуляция экспрессии генов факторов транскрипции может происходить
и на уровне сплайсинга соответствующих РНК. В частности, существуют две
формы рецептора тиреоидных гормонов, образующиеся в результате
альтернативного сплайсинга. У одной из них отсутствует домен, связывающий
гормон, и она способна распознавать те же последовательности ДНК, что и
гормонсвязывающий рецептор, однако не может активировать транскрипцию в
присутствии гормона. Таким образом, эта форма действует как доминантный
репрессор соответствующих генов. Подобный механизм описан также и для
онкогена v-erbA вируса эритробластоза птиц, кодирующего укороченную форму
рецептора тиреоидных гормонов, у которой отсутствует домен, связывающий
гормон.
Регуляция активности факторов транскрипции. Белковые продукты генов
многих специфически действующих факторов транскрипции часто присутствуют
во всех тканях, однако специфический характер их воздействия достигается
путем их посттрансляционной активации в строго определенном месте или же в
ответ на соответствующий сигнал. Простым примером такого рода является
активация дрожжевого фактора транскрипции ACE1, который стимулирует
транскрипцию гена металлотионеина в присутствии ионов меди. В этом случае
ионы Cu2+, взаимодействуя с фактором, вызывают конформационные
изменения в его полипептидной цепи, после чего фактор приобретает
способность связываться с регуляторным участком гена металлотионеина и
активировать его транскрипцию (см. рис. I.28, б).
Аналогичную зависимость от активирующего лиганда демонстрируют
молекулы факторов транскрипции, принадлежащие к семейству рецепторов
стероидных/тиреоидных гормонов (см. рис. I.26). Молекулы таких рецепторов
для осуществления активирующего действия на гены-мишени должны вначале
специфически связать эквимолярные количества соответствующего гормона-
эффектора. Как уже упоминалось, эти рецепторы обладают специальным С-
концевым доменом, выполняющим данную функцию. Несмотря на то что in vivo
такие рецепторы приобретают способность взаимодействовать с
регуляторными последовательностями ДНК только в присутствии гормона, in
vitro они связываются специфическими последовательностями ДНК как при
наличии гормона, так и без него. Оказалось, что в клетках рецепторы находятся
в комплексе с белком, предотвращающим их связывание соответствующими
регуляторными последовательностями ДНК, и гормоны после взаимодействия с
рецепторами в этих комплексах вызывают диссоциацию последних (см.
рис. I.28, в).
Следовательно, в рассмотренном выше случае активация факторов
транскрипции происходит не в результате конформационного изменения их
пространственной структуры под действием лигандов, а путем
лигандзависимого разрушения ингибирующего белок–белкового
взаимодействия. Подобный механизм активации продемонстрирован для
белкового фактора GAL4 в ответ на действие галактозы, а также белка NFκB
под воздействием форболовых эфиров в Т-лимфоцитах или клетках HeLa.
Более того, аналогичный механизм обеспечивает активацию транскрипции
генов в определенных тканях. Так, фактор транскрипции MyoD1 играет
ключевую роль в активации экспрессии генов, происходящей в тканях мышц во
время дифференцировки миобластов в мышечные волокна (миотубы). Такая
активация наблюдается не из-за увеличения содержания MyoD1 в
дифференцирующихся клетках, а как следствие уменьшения содержания
белка-ингибитора Id, образующего комплекс с MyoD1 и препятствующего его
взаимодействию с регуляторными последовательностями ДНК. Интересно, что
ингибитор Id, как и сам MyoD1, содержит мотив "спираль–поворот–спираль",
который опосредует димеризацию соответствующих белков. Однако в составе
Id-белка отсутствует основный ДНК-связывающий домен, функционирование
которого обсуждалось выше. Предполагается, что Id димеризуется с MyoD1,
подавляя его способность взаимодействовать с ДНК, по аналогии с тем, как это
происходит в опытах с укороченными белками MyoD1, не содержащими ДНК-
связывающий домен.
Активация факторов транскрипции может осуществляться не только
путем изменения белок–белковых взаимодействий, но и под действием
ковалентных модификаций самих факторов в ответ на появление
специфических сигналов (см. рис. I.28, г). Примером может служить механизм
активации фактора транскрипции CREB, который обеспечивает активацию
некоторых клеточных генов в ответ на воздействие циклическим АМР. О
подобных механизмах речь уже шла в разделе о вторичных мессенджерах. В
этом случае сАМР стимулирует протеинкиназу А, которая, в свою очередь,
фосфорилирует CREB, что сопровождается активацией домена,
расположенного в полипептидной цепи фактора по соседству с сайтом
фосфорилирования. Тот же механизм функционирует при активации фактора
транскрипции генов теплового шока дрожжей в ответ на повышение
температуры, а также при активации фактора NKκB под действием форболовых
эфиров. В последнем случае фосфорилирование белка-ингибитора,
находящегося в комплексе с белком NKκB, приводит к диссоциации комплекса,
что допускает последующее связывание NKκB с регуляторными
последовательностями ДНК, сопровождаемое активацией транскрипции
соответствующих генов. Фосфорилирование не является единственной
модификацией, приводящей к активации факторов транскрипции. Аналогичный
эффект достигается и при гликозилировании некоторых белков.
Рис. I.29. Схема регуляции активности фактора транскрипции c-Jun
ПKC – протеинкиназа С, DBD – ДНК-связывающий домен; 12-O-
тетрадеканоилфорбол-13-ацетат. Цифрами обозначены номера остатков
аминокислот в полипептидной цепи c-Jun, подвергающихся регуляторному
фосфорилированию/дефосфорилированию. Заштрихован N-концевой
домен, участвующий в активации транскрипции
В заключение рассмотрим несколько подробнее механизм регуляции
активности факторов транскрипции класса 1.1 (факторы с доменами типа
"лейциновая застежка"), которые, как уже упоминалось, относятся к Bzip-
белкам, так как содержат основной домен (B – basic) и домен типа "лейциновая
застежка". Данный пример поучителен потому, что приоткрывает завесу над
некоторыми молекулярными механизмами канцерогенеза, поскольку многие
белковые компоненты этой системы регуляции (Src, Ras, Raf, Jun, Sis, Fos)
являются продуктами экспрессии протоонкогенов.
Как уже упоминалось выше, семейство AP-1-подобных факторов
транскрипции, предсуществующих в клетках в латентной форме, активируется
классическим промотором химического канцерогенеза – 12-О-
тетрадеканоилфорбол-13-ацетатом (TPA), а также различными пептидными
гормонами, факторами роста, цитокинами и нейромедиаторами. Одновременно
происходит индукция транскрипции генов c-fos, уровень экспрессии которых в
нестимулированных клетках низок. Латентная форма фактора c-Jun
фосфорилирована вблизи C-концевого ДНК-связывающего домена и слабо
фосфорилирована в N-концевом активирующем домене. Как следует из
упрощенной схемы, представленной на рис. I.29, эта последовательность
реакций инициируется после взаимодействия с рецепторами на поверхности
клетки соответствующих лигандов – цитокинов или факторов роста. Под
действием протеинкиназ Src или PTK гуанозинтрифосфатаза Ras связывает
молекулу GTP и переходит в активную конформацию, что позволяет
эффекторному участку полипептидной цепи белка взаимодействовать с N-
концевым доменом c-Raf. Процесс сопровождается переносом последнего к
цитоплазматической мембране, его активацией и запуском каскада реакций,
осуществляемых протеинкиназами, активируемыми митогенами (MAP), к
которым относятся белки Erk-1 и Erk-2. Активность __________MAP-киназ зависит от
фосфорилирования их полипептидных цепей по остаткам Thr и Ser киназой
MAP-киназ (MAPKK), которая сама активизируется в результате
фосфорилирования ее полипептидной цепи. Белок c-Raf в этом каскаде
реакций выполняет роль такой MAPKK. Активированные Erk-1 и Erk-2 далее
транслоцируются в ядро, где инициируют Jun-киназу, которая фосфорилирует
фактор транскрипции c-Jun в N-концевом домене. Одновременно с участием
протеинкиназы C происходит активация Jun-фосфатазы, которая
дефосфорилирует полипептидную цепь c-Jun вблизи ее C-концевого домена. В
результате реакций фосфорилирования и дефосфорилирования
полипептидной цепи c-Jun этот фактор транскрипции приобретает способность
взаимодействовать с регуляторными последовательностями генов,
называемых TPA-респонсивными элементами, и далее активирует
Дата добавления: 2015-08-29; просмотров: 17 | Нарушение авторских прав
| <== предыдущая лекция | | | следующая лекция ==> |