Тема: Противогрибковые средства.

Актуальность темы:

Среди множества самых разных видов инфекционных заболеваний особое место занимают грибковые поражения. Необходимость в использовании противогрибковых препаратов в последнее время существенно возросла в связи с увеличением распространенности микозов, включая тяжелые угрожающие жизни формы, что обусловлено возрастанием числа пациентов с иммуносупрессией различного происхождения, широким распространением инвазивных медицинских процедур. В нашей стране широкое распространение имеют вторичные эндогенные микозы – кандидоз и аспергиллез, что, как правило, является следствием длительного и подчас бесконтрольного применения антибиотиков широкого спектра действия, синтетических препаратов, цитостатиков. Частота кандидоза бронхолегочной, мочеполовой системы, слизистых оболочек, кожи и фунгемия у ВИЧ-инфицированных пациентов составляет 50%. Внедрение в практику новых противогрибковых препаратов существенно расширяет возможности лечения грибковых инфекций.

Вопросы для подготовки к занятию:

1. Виды патогенных грибов и заболевания, вызываемые ими.

2. Классификация противогрибковых препаратов по происхождению, химической структуре, применению.

3. Механизм и спектр действия противогрибковых препаратов.

4. Показания к применению, противопоказания, нежелательные реакции.

Теоретический материал:

Существует много классификаций противогрибковых препаратов: в зависимости от локализации процесса, патогенности гриба, происхождения препаратов, механизма их действия.

Во всем мире принята классификация антимикотических средств по химической структуре:

I. Противогрибковые антибиотики:

1.Полиеновые антибиотики (макролиды) – нистатин, леворин, микогептин, амфотерецин В липосомальный амфотерицин В, липидный комплекс амфотерицина, амфоглюкамин, натамицин (пимафуцин).

2. Другие (неполиеновые) антибиотики- гризеофульвин (грицин).

II. Синтетические препараты.

1. Азолы

а) Имидазолы

Первая генерация – местное применение - клотримазол (канестен), миконазол, изоконазол (микоспор), амиказол.

Вторая генерация – местное применение. - эконазол (певарил), тиоконазол (вагистат).

Третья генерация - местное применение - сульконазол, оксиконазол (мифунгар), системное применение – кетоконазол (низорал).

б) Триазолы

Флуконазол (дифлюкан), итраконазол (орунгал), вориконазол.

2. Аллиламины – местное применение - нафтифин (экзодерил), системное - тербинафин (ламизил).

3. Морфолины - аморолфин (лоцерил).

4. Пиримидины - флуцитозин (анкотил).

5. Пиридины - циклопирокс (батрафен)..

6. Эхинокандины –каспофунгин (кандидас)

7. Арены - нитрофенол (нитрофунгин), толнафтат.

8. Бисчетвертичные аммониевые соли - декамин.

9. Производные ундециленовой кислоты - микосептин, цинкундан, ундецин.

10. Препараты йода.

11. Прочие.

Из-за высокой токсичности амфотерицина В разработаны новые лекарственные формы препарата на основе липидных носителей - амфотерицин В липосомальный и липидный комплекс амфотерицина В. Антибиотик высвобождается в активной форме только при контакте с грибковой клеткой, поэтому лучше переносится, имеет более низкую нефротоксичность, т.к. не проникает в ткань почек, не вызывает лихорадку, озноб, гипотензию, анемию. Кетоконазол и итраконазол необходимо принимать за 2 часа до приема препаратов, снижающих кислотность желудочного сока, т.к. уменьшается их всасывание. Оба препарата, а также флуконазол ингибируют микросомальные ферменты печени (цитохром Р-450). Кетоконазол и итраконазол из-за этого могут быть причиной тяжелых (смертельных аритмий) при сочетании с тербинафином. Гризеофульвин является индуктором микросомальных ферментов печени и ускоряет метаболизм ряда препаратов, усиливает действие алкоголя, вызывает перекрестные аллергические реакции с пенициллинами.

В связи с высокой летальностью от инвазивных микозов и небольшим арсеналом препаратов, используемых при данной патологии (амфотерицин, азолы раннего поколения, флуцитозин) важным представляется появление вориконазола – азола второго поколения и нового класса противогрибковых препаратов – эхинокандинов. Вориконазол обладает активностью в отношении всех видов грибов Candida и Aspergillus, включая штаммы, устойчивые и «ранним» азолам. К нему чувствительны дерматомицеты и возбудители эндемичных микозов. Вориконазол способен оказывать фунгицидное действие на некоторые грибы рода Candida и Aspergillus, т к. сильнее подавляет 14б-метилазу и влияет на активность хитин-синтетазы. Каспофунгин, подавляя синтез 1,3 β – глюкана, нарушает образование клеточной стенки гриба. Так как этот компонент отсутствует в клетках макроорганизма, препарат не токсичен и рекомендован в качестве альтернативного средства при лечении инвазивного аспергиллеза при азоло- и амфотерицин резистентных штаммах. У эхинокандинов отсутствует перекрестная резистентность с другими классами антимикотических препаратов.

Рекомендации по применению противогрибковых препаратов у беременных и кормящих (цит. по Л.С. Страчунский, Ю.Б. Белоусов, С.Н. Козлов, 2007 г.)

Препарат	Кате-гория FDA	Применение при беременности	Применение при грудном вскармливании.
Амфотери-цин В	В	С осторожностью	С осторожностью. Нет данных о проникновении в грудное молоко.
Нистатин	-	С осторожностью. Неблагоприятных эффектов не описано.	С осторожностью.
Натамицин	-	С осторожностью. Нет данных	С осторожностью. Нет данных
Гризеофуль-вин	-	Запрещено. Эмбриотоксическое и тератогенное действие у животных.	Запрещено. Нет данных о безопасности.
Кетоконазол	С	Запрещено. Эмбриотоксическое и тератогенное действие у животных.	Запрещено.
Флуконазол	С	Запрещено. Эмбриотоксическое и тератогенное действие у животных. Возможно нарушение синтеза эстрогенов.	Запрещено. Высокие уровни в грудном молоке. Возможно влияние на кишечную флору ребенка.
Итраконазол	С	Запрещено. Эмбриотоксическое и тератогенное действие у животных.	Запрещено. Проникает в грудное молоко.
Вориконазол	Д	Запрещено. Эмбриотоксическое тератогенное действие.	Запрещено.
Тербинафин	В	Системный прием не рекомендуется.	Системный прием не рекомендуется. Проникает в грудное молоко.
Флуцитозин	С	В исключительных случаях, если потенциальная польза превалирует над возможным риском.	Не рекомендуется. Нет данных о безопасности.
Каспофунгин	С	Запрещено. Эмбриотоксическое действие у животных.	Запрещено.

ЗАДАНИЯ ДЛЯ САМОПОДГОТОВКИ:

1. Выписать рецепты:

1. Нистатин ребенку 3 лет р.д. 250000 ЕД 3-4 приема в сутки	таб. 250.000 ЕД, 500 000ЕД
2. Тербинафин (ламизил) ребенку 10 лет р.д. 0,125	таб. 0, 125, 0,25; мазь 1%
3. Флуконазол (низорал) ребенку 2-х лет, разовая доза 1 мг/кг однократно	капс. 0,05; 0,1; 0,2
4. Амфотерицин В липосомальный взрослые и дети 1-5 мг/кг/сут.	Фл. 0,05 вводить инфузионно на глюкозе.

2. Список рецептов для запоминания:

нистатин, тербинафин (ламизил)

3. Ответить на вопросы фармакотерапии:

1. Препарат близкий по структуре и спектру к амфотерицину;

2. Антибиотик, действующий в некоторых случаях при кандидозе при неэффективности нистатина;

3. Препарат из группы имидазолов, влияющий помимо грибков на кокки и трихомонады;

4. Препарат применяемый при системном кандидозе совместно с амфотерицином В для уменьшения токсичности последнего;

5. Препарат узкого спектра действия, эффективный только при дерматомикозе.

4. Выполнить задания тестового контроля:

1. Механизм действия полиеновых противогрибковых антибиотиков:

1) влияют на ранние стадии метаболизма стеролов в цитоплазматической мембране, тормозят фермент скваленэпоксидазу; 2) нарушают деление ядер грибковых клеток, синтез нуклеиновых кислот, 3) тормозят биосинтез стеролов клеточной стенки гриба на стадии деметилирования (связывают ланостерол-14-деметилазу) 4) связывают эргостерин и нарушают проницаемость мембран грибковой клетки, 5) окисляют фосфолипиды клеточной стенки гриба из-за чего нарушается трансмембранный ионный потенциал

2. Механизм противогрибкового действия тербинафина:

1) влияет на ранние стадии метаболизма стеролов в цитоплазмати-ческой мембране, тормозит фермент скваленэпоксидаз; 2) нарушает деление ядер грибковых клеток, синтез нуклеиновых кислот; 3) тормозит биосинтез стеролов клеточной стенки гриба на стадии деметилирования (связывает ланостерол-14-деметилазу), 4) связывает эргостерин и нарушает проницаемость мембран грибковой клетки, 5) конкурентно замедляет включение урацила в РНК

3. Механизм противогрибкового действия гризеофульвина:

1) разрушает клеточную оболочку гриба и вызывает выход цитоплазмы из клетки, 2) нарушает деление ядер грибковых клеток, синтез нуклеиновых кислот, 3) тормозит биосинтез стеролов клеточной стенки гриба на стадии деметилирования (связывает ланостерол-14-деметилазу), 4) тормозит транспорт аминокислот, фосфатов и калия через клеточные мембраны,

5) окисляет фосфолипиды клеточной стенки гриба из-за чего нарушается трансмембранный ионный потенциал

4. Механизм действия флуконазола:

1) разрушает клеточную оболочку гриба и вызывает выход цитоплазмы из клетки, 2) тормозит биосинтез стеролов клеточной стенки гриба на стадии деметилирования (связывает ланостерол-14-деметилазу), 3) связывает эргостерин и нарушает проницаемость мембран грибковой клетки,

4) тормозит транспорт аминокислот, фосфатов и калия через клеточные мембраны, 5) окисляет фосфолипиды клеточной стенки гриба из-за чего нарушается трансмембранный ионный потенциал.

5. Механизм действия флуцитозина:

1) разрушает клеточную оболочку гриба и вызывает, выход цитоплазмы из клетки, 2) связывает эргостерин и нарушают проницаемость мембран грибковой клетки, 3) конкурентно замедляет включение урацила в РНК,

4) тормозит транспорт аминокислот, фосфатов и калия через клеточные мембраны, 5) окисляет фосфолипиды клеточной стенки гриба из-за чего нарушается трансмембранный ионный потенциал

6. Механизм действия циклопирокса:

1) разрушает клеточную оболочку гриба и вызывает, выход цитоплазмы из клетки, 2) нарушает деление ядер грибковых клеток, синтез нуклеиновых кислот, 3) тормозит биосинтез стеролов клеточной стенки гриба на стадии деметилирования (связывает ланостерол-14-деметилазу) 4) тормозит транспорт аминокислот, фосфатов и калия через клеточные мембраны,

5) окисляет фосфолипиды клеточной стенки гриба из-за чего нарушается трансмембранный ионный потенциал

7. Механизм действия йода:

1) разрушает клеточную оболочку гриба и вызывает, выход цитоплазмы из клетки, 2) влияет на ранние стадии метаболизма стеролов в цитоплазматической мембране, тормозит фермент скваленэпоксидазу,

3) тормозит биосинтез стеролов клеточной стенки гриба на стадии деметилирования (связывает ланостерол-14-деметилазу), 4) связывает эргостерин и нарушают проницаемость мембран грибковой клетки,

5) окисляет фосфолипиды клеточной стенки гриба из-за чего нарушается трансмембранный ионный потенциал

8. Противогрибковые антибиотики:

1) натамицин, 2) леворин, 3) кетоконазол, 4) амфоглюкамин,

5) гризеофульвин

9. К производным азолов относятся:

1) кетоконазол, 2) итраконазол, 3) флуконазол, 4) тербинафин,

5) вориконазол

10. Препараты, используемые для лечения кандидоза

1) нистатин, 2) гризеофульвин, 3) флуконазол, 4) амфотерицин В,

5) каспофунгин.

Дата добавления: 2015-09-06