Студопедия
Случайная страница | ТОМ-1 | ТОМ-2 | ТОМ-3
АвтомобилиАстрономияБиологияГеографияДом и садДругие языкиДругоеИнформатика
ИсторияКультураЛитератураЛогикаМатематикаМедицинаМеталлургияМеханика
ОбразованиеОхрана трудаПедагогикаПолитикаПравоПсихологияРелигияРиторика
СоциологияСпортСтроительствоТехнологияТуризмФизикаФилософияФинансы
ХимияЧерчениеЭкологияЭкономикаЭлектроника

Нормальный гемопоэз

Читайте также:
  1. Глава 33: Я нормальный
  2. НОРМА, НОРМАЛЬНЫЙ I
  3. Нормальный закон распределения характеризуется плотностью
  4. НОРМАЛЬНЫЙ максимальный РЕЖИМ
  5. Нормальный МИНИМАЛЬНЫЙ РЕЖИМ

У человека гемопоэз развивается из тотипотентной стволовой клетки. На самых ранних стадиях развития эта клетка дает мультипотентное потомство, называемое стволовыми клетками, или клетками-предшественниками. У большинства женщин, гетерозиготных по генам, связанным с Х-хромосомой, случайная их инактивация в этих мультипотентных клетках-предшественниках приводит к существованию количественно равных популяций среди каждой из дифференцированных клеток (эритроцитов, гранулоцитов, тромбоцитов и лимфоцитов) с экспрессией альтернативных аллелей. Лица с ассиметричным распределением дифференцированных клеток выявлялись редко. Большинство данных свидетельствует, что, по меньшей мере, 16-32 или, возможно, значительно большее число стволовых клеток является функционально активными в поддержании гемопоэза в течение всей жизни, начиная с ранних периодов.

Стволовые клетки являются пролиферирующими клетками со способностью к самообновлению и ассиметричному делению. У многоклеточных организмов, как и у человека, их роль заключается в создании и поддержании клеточного разнообразия. В норме стволовые клетки представляют собой небольшую, но важную популяцию среди клеток костного мозга. Вместе со своим потомством они составляют иерархическую основу нормального гемопоэза. В этой иерархии мультипотентные стволовые клетки превращаются в плюрипотентные, которые в свою очередь дают начало коммитированным клеткам-предшественникам и в конечном итоге терминально-дифференцированым клеткам. Эта иерархическая система обладает рядом важных особенностей. Одна из них заключается в прогрессирующем снижении способности к самоподдержанию с возрастанием степени дифференцировки. С этим связаны направленность и в конечном итоге необратимость дифференцировки (например, миелобласт может стать гранулоцитом, но не наоборот). Третьей особенностью этой иерархической системы является необычная способность к амплификации; одна миелоидная стволовая клетка (колониеобразующая единица для гранулоцитов/макрофагов – КОЕ-ГМ) может давать начало около 105 гранулоцитов.

Почему гемопоэтическая система, устроенная таким образом, легка для нашего понимания? Ежедневно человек массой 70 кг продуцирует около 500х109 зрелых клеток, включая около 1011 гранулоцитов, 2х1011 тромбоцитов и 2х1011 эритроцитов. Продукция меньшего их количества быстро приводит к развитию инфекции, кровоточивости и анемии и является несовместимой с выживанием. Опасность существования таких высокопродуктивных систем также ясна – неконтролируемая амплификация миелоидной массы. Для защиты от последней система построена на принципе саморегуляции. Зрелые клетки запрограммированы на быструю гибель: гранулоциты - около 5 дней, тромбоциты – около 10 дней, а эритроциты – около 120 дней. Отсутствие у зрелых клеток функционирующего ядра ограничивает их потенциальную репликационную способность и время жизни и, возможно, отражает страховку от этой опасности.

При такой структуре нормального гемопоэза легко увидеть, что дефект контроля стволовых клеток может быстро привести к появлению большого количества клеток, т.е. к лейкозу. С другой стороны можно предположить, что единственный способ вызвать лейкоз заключается в индукции изменений в стволовых клетках. Это наиболее вероятно при рассогласовании процессов самоподдержания и дифференцировки.

В соответствии с современными представлениями злокачественная трансформация гемопоэтической клетки происходит в результате нарушения функций протоонкогенов и генов-супрессоров опухолевого роста. Эти гены в норме участвуют в регуляции клеточного цикла и/или дифференцировки. Их мутации могут сопровождаться повышением пролиферативного потенциала клетки.

Существуют различные схемы лейкомогенеза, описывающие последовательность молекулярных событий, приводящих к развитию опухоли:

1. Модель «пошагового» онкогенеза. Малигнизация клетки происходит в результате единственной мутации «ключевого» гена, а дополнительные аберрации обеспечивают прогрессирование опухолевого клона. Данная модель в большей степени подходит для описания развития хронических лейкозов.

2. Модель «генетического груза». Согласно этой схеме развитию опухоли предшествует накопление в геноме некоторого множества мутаций, повышающих пролиферативный потенциал клетки и/или блокирующих механизмы апоптоза. Этот «генетический груз» может неопределенно долгое время компенсироваться функционированием системы генов-супрессоров опухолевого роста. Последующие мутации в генах-супрессорах или делеции интактных аллелей протоонкогенов приводят к интенсивной пролиферации бластов. Это модель онкогенеза предложена для острых лейкозов. Рассмотрим эти механизмы подробнее.

В настоящее время можно считать доказанным, что возникновение, гистогенез, темпы роста опухоли и ее прогрессия обуславливаются изменениями структурных компонентов генома клетки. Подобные изменения могут являться аберрациями, закрепленными в геноме, т.е. наследуемыми в поколениях, либо появляться de novo в клетке и стимулировать развитие опухолевого процесса. Малигнизация нормальной клетки есть результат каскадного накопления определенных изменений в генетическом материале. Предполагается, что для развития рака у человека необходимо не менее 7 – 10 - генетических факторов.

К генетическим детерминанатам клетки, вовлеченным в канцерогенез, можно отнести:

1) протоонкогены – нормальные клеточные гены, участвующие в ключевых процессах жизнедеятельности клетки: регуляции транскрипции, роста, клеточного цикла, передаче сигнала и т.д. В случае структурных изменений или повышении уровня экспрессии этих генов нарушается контроль нормального клеточного роста и дифференцировки, что приводит к трансформации клетки. Такие активированные протоонкогены принято называть онкогенами;

2 ) гены – супрессоры (антионкогены) – гены, кодирующие ключевые регуляторные белки, потеря которых влечет за собой нарушения контроля пролиферации;

3) гены – модуляторы – гены, способствующие распространению опухоли в организме, но не отвечающие за злокачественную трансформацию клетки непосредственно.


Дата добавления: 2015-07-11; просмотров: 192 | Нарушение авторских прав


Читайте в этой же книге: МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ | ГЛАВА 1. ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ | Апоптоз (программированная клеточная смерть) | Опухолевая прогрессия в патогенезе гемобластозов | Иммунофенотипирование острых лейкозов | ПРИ ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗАХ | Эффективность терапии больных ОЛЛ с различным кариотипом опухолевых клеток | Лейкозом с различным кариотипом опухолевых клеток | ГЛАВА 4. КЛИНИКА ОСТРОГО ЛЕЙКОЗА | Абдоминальный синдром |
<== предыдущая страница | следующая страница ==>
Вирусная теория| Современные представления об онкогенах и механизмах их активации

mybiblioteka.su - 2015-2024 год. (0.007 сек.)