небольших изменений в относительном внутриклеточном содержании
димеризующихся с образованием гетеродимеров белков-активаторов.
Активирующее действие Myc-белка на транскрипцию регулируется
взаимодействием Max-фактора с другими белками-антагонистами: Myc, Mad и
Mxil. Эти белки образуют с белком Max гетеродимеры, которые могут
связываться регуляторными последовательностями ДНК, но не способны
активировать транскрипцию. Такие белки конкурируют с белком Myc за его
активирующий кофактор Max и в составе гетеродимеров блокируют
регуляторные последовательности. Известны и другие примеры негативной
регуляции транскрипции у эукариот по данному механизму.
Многие негативно действующие факторы транскрипции являются
продуктами генов, которые одновременно кодируют и активаторы
транскрипции. Такие факторы-репрессоры синтезируются в результате
альтернативного сплайсинга предшественника их мРНК или при
альтернативном использовании инициирующих кодонов во время трансляции.
Образование позитивно или негативно действующего фактора транскрипции во
время экспрессии одного и того же гена регулируется в онтогенезе, в процессе
дифференцировки тканей или в ответ на определенные внешние сигналы в
конкретной группе клеток.
Взаимодействие между факторами, принадлежащими к разным
классам. Некоторые факторы транскрипции в процессе эволюционных
преобразований приобрели способность к белок-белковым взаимодействиям не
только в пределах своего семейства, но и к перекрестным реакциям с членами
других семейств. Подавлением транскрипции может сопровождаться
образование специфических комплексов между факторами транскрипции,
принадлежащими к разным классам, например между c-Jun и миогенным
фактором D (MyoD) или между c-Jun и рецептором глюкокортикоидов. При этом
в результате образования гетерогенных комплексов меняются как ДНК-
связывающая активность факторов, так и их способность активировать
транскрипцию без изменения ДНК-связывающих свойств белков-мишеней.
Белки, как обладающие, так и не обладающие ДНК-связывающей
активностью, могут негативно регулировать транскрипцию путем маскировки
активирующих поверхностей полипептидных цепей активаторов транскрипции,
с которыми они взаимодействуют. Так, белок-регулятор метаболизма галактозы
у дрожжей GAL80 самостоятельно не связывается с ДНК, но способен
маскировать активирующий домен позитивного фактора транскрипции GAL4.
Точно так же продукт ретинобластомного гена Rb не взаимодействует с ДНК
непосредственно, но модулирует активность ДНК-связывающих факторов
транскрипции. Поскольку каскад реакций, связанных с действием белка Rb,
может оказывать негативное влияние на здоровье человека, вызывая в детском
возрасте развитие онкологического заболевания – ретинобластомы,
рассмотрим механизмы этих реакций более подробно.
Белок-супрессор опухолевого роста Rb контактирует со многими
клеточными белками, включая факторы транскрипции Sp1, ATF2, c-Myc и Elf-1.
Наиболее хорошо изучен механизм его взаимодействия с фактором
транскрипции E2F, вначале считавшимся регулятором транскрипции гена E2
аденовирусов. Сайты связывания E2F обнаружены на промоторах различных
генов, регулируемых на протяжении клеточного цикла. К ним относятся, в
частности гены cdc2, тимидинкиназы, ДНК-полимеразы α, c-myb, c-myc и
дигидрофолатредуктазы.
Активатор транскрипции E2F образует многокомпонентные ДНК-
связывающие комплексы, состав которых меняется во время клеточного цикла.
Именно в фазе G1 в комплекс входит белок Rb, уровень фосфорилирования
которого, меняющийся на протяжении клеточного цикла, в этой фазе
минимален. Такое взаимодействие индуцирует негативную активность белка-
супрессора опухолей Rb, поскольку именно в фазе G1 Rb вызывает задержку
клеточного цикла. Кроме того, онкобелки онкогенных вирусов (Т-антиген вируса
SV40, белок E7 вируса папилломы и белок E1a аденовирусов) во время
вирусной инфекции взаимодействуют исключительно с не полностью
фосфорилированным белком Rb. Это указывает на то, что изменение свойств
белка Rb может быть одним из необходимых условий для опухолевого
перерождения зараженных клеток. Онкобелки нарушают взаимодействие Rb с
фактором транскрипции E2F, тем самым устраняя супрессорные свойства Rb
(как негативно действующего белка-регулятора), которые индуцируются в нем в
результате такого взаимодействия. При этом мутантные онкобелки, не
способные нарушать связь между Rb и E2F, онкогенной активностью не
обладают.
Фактор E2F является эффективным специфическим активатором
транскрипции. Белок Rb дикого типа ингибирует активацию транскрипции
фактором E2F, тогда как мутантный нефосфорилированный Rb представляет
собой исключительно сильный ингибитор фактора. При этом Rb не только
оказывает влияние на активацию транскрипции фактором E2F, но и
превращает комплекс E2F–Rb в специфический репрессор синтеза РНК.
Таким образом, в соответствии с рассмотренной выше упрощенной
моделью, Rb-белок в покоящихся клетках находится в комплексе с активатором
транскрипции E2F, подавляя экспрессию генов-мишеней этого фактора,
которая необходима для вступления клеток в митоз. Сигналы, запускающие
пролиферацию клеток, приводят к фосфорилированию Rb, диссоциации
комплекса E2F-Rb и активации E2F как позитивного фактора транскрипции.
Нормальная регуляция клеточного цикла может быть нарушена, по крайней
мере, двумя онкогенными воздействиями: онкобелками, вытесняющими Rb из
комплекса, и мутациями, нарушающими процесс взаимодействия Rb с
фактором E2F.
Сайленсеры. Все рассмотренные выше способы негативной регуляции
транскрипции по сути являются пассивными, так как лишь механически
вмешиваются в разные этапы ее активации, нарушая их правильный ход. В то
же время ингибирование транскрипции с использованием особых регуляторных
элементов, называемых сайленсерами, – активный процесс. В этом случае
происходит прямое подавление инициации транскрипции путем разрушения
транскрипционного комплекса на промоторе или посредством его инактивации
иным способом.
Первый из описанных в 1986 г. сайленсеров обладал классическими
энхансероподобными свойствами, действуя на промоторы, расположенные в
цис -положении __________(на той же молекуле ДНК) на большом расстоянии. При этом
активность сайленсера, подобно энхансеру, не зависела от его ориентации по
отношению к регулируемому промотору. Активность других сайленсеров в
разной степени зависит от положения их по отношению к регулируемому
промотору и ориентации относительно него, а также прямо пропорциональна
числу их копий. Кроме того, регуляторные белки, связывающиеся с
сайленсерами, по аналогии с белками энхансеров, помимо ДНК-связывающих
доменов содержат аминокислотные последовательности, обеспечивающие
белок-белковые взаимодействия, которые необходимы для осуществления
негативной регуляции транскрипции. Исследование структуры этих доменов
выявило их большое разнообразие, что позволяет думать о высокой
функциональной значимости негативной регуляции транскрипции,
обеспечиваемой сайленсерами.
3.2.4. Структура хроматина как специфический регулятор экспрессии генов
Регуляция тканеспецифической экспрессии генов с использованием
энхансеров и сайленсеров, а также некоторых других негативных регуляторных
процессов часто происходит по механизмам, принципиально отличающимся от
ранее рассмотренных. Речь идет о регуляторных эффектах, реализующихся
через изменение структуры хроматина.
Рис. I.33. Модель негативной регуляции активности интронного
энхансера гена тяжелой цепи иммуноглобулина мышей
а – структура фрагмента ДНК в окрестностях энхансера. Обозначены
сайты связывания фактора NF-μNR, а также MAR-последовательности; б –
активное состояние энхансера, при котором MAR-последовательности
ассоциированы с ядерным матриксом, а сам энхансер взаимодействует с
активаторами А; в – неактивное состояние энхансера, при котором
тетрамер фактора NF-μNR предотвращает взаимодействие MAR-
последовательностей с ядерным матриксом и изменяет пространственную
структуру энхансера
Интронный энхансер гена тяжелой цепи иммуноглобулина содержит
много сайтов связывания для различных тканеспецифических, а также других
широко распространенных факторов транскрипции. Максимальная активность
энхансера наблюдается в зрелых B-лимфоцитах, где ген претерпевает ряд
соматических перестроек. Активность этого энхансера обнаруживается и в
некоторых нелимфоидных тканях. Однако в печени или фетальных
фибробластах, а также в нескольких других тканях его активность полностью
подавлена. Исследования с использованием сайт-специфического мутагенеза
показали, что такой энхансер фланкирован негативными регуляторными
последовательностями нуклеотидов, которые ингибируют его активность в
незрелых B-клетках или клетках других типов, но не обладают аналогичными
свойствами в зрелых B-лимфоцитах (рис. I.33, а). Оба этих регуляторных
элемента требуются для проявления ингибирующей активности, для которой
важно также их положение относительно энхансера. В регуляторных элементах
обнаружены сайты связывания транскрипционного фактора NF-μNR,
содержание которого особенно велико в клетках, где активность энхансера
подавлена. Поскольку фактор NF-μNR способен образовывать тетрамеры,
предполагается, что прямое взаимодействие между этими молекулами,
ассоциированными с сайтами связывания, фланкирующими энхансер, может
приводить к структурной перестройке сегмента ДНК, заключенного между
такими сайтами и содержащего энхансер (см. рис. I.33, б,в). Кроме того,
регуляторные последовательности, связывающие NF-μNR, содержат MAR-
сайты, взаимодействующие с ядерным матриксом, и последовательности, с
которыми контактирует ДНК-топоизомераза II, что еще раз указывает на
необходимость структурных перестроек ДНК в процессе изменения ее
регуляторных функций.
В рассматриваемом случае механизм негативной регуляции активности
энхансера можно представить в следующем виде. В клетках, где отсутствует
фактор транскрипции NF-μNR (зрелые B-лимфоциты), последовательности
MAR, которые фланкируют энхансер, ассоциированы с ядерным матриксом, что
сопровождается формированием пространственной структуры энхансера,
открытой для взаимодействия с активаторами транскрипции (см. рис. I.33,б).
Это приводит к эффективной транскрипции всего гена иммуноглобулина. В
клетках же, где фактор NF-μNR присутствует в больших количествах, фрагмент
ДНК с энхансером не ассоциирован с ядерным матриксом, так как MAR-сайты
блокированы фактором (см. рис. I.33,в). Энхансер приобретает закрытую для
позитивных регуляторных факторов конформацию, что сопровождается
подавлением транскрипции регулируемого им гена. Рассмотренный пример
иллюстрирует один из частных случаев изменения пространственной структуры
ДНК и хроматина, а также уровня транскрибируемости ДНК под действием
коротких последовательностей нуклеотидов, фланкирующих регулируемый
генетический локус. Подобный принцип широко используется для регуляции
экспрессии генов у эукариот. Другие примеры этого впечатляющего явления в
обобщенном виде будут рассмотрены ниже.
Эффект положения и концепция пограничных
последовательностей: инсуляторы. Давно известно, что перенос гена или
группы генов в гетерохроматиновые (неактивные в отношении транскрипции)
участки хромосом часто сопровождается ослаблением или прекращением его
экспрессии (так называемый эффект положения), и, наоборот, некоторые гены
после переноса сохраняют свою активность и в гетерохроматиновом
окружении. Подавление экспрессии таких транслоцированных генов может
быть полным при стабильном эффекте положения и варьировать в
зависимости от типа соматических клеток, в которых находится хромосома с
транслокациями. Поскольку в последнем случае в организме образуются клоны
соматических клеток, с разной эффективностью экспрессирующих
транслоцированные гены (вплоть до полного подавления их транскрипции),
такой эффект положения называют эффектом положения мозаичного типа
(position effect variegation – PEV). Дальнейшее подтверждение существования
эффекта положения получено с развитием методов трансгеноза – введения
чужеродных рекомбинантных генов в геном клеток зародышевой линии высших
организмов.
Исследование этого явления привело к открытию так называемых
пограничных последовательностей нуклеотидов (boundaries), фланкирующих
функционально активные домены хроматина. Оказалось, что существуют
определенные последовательности нуклеотидов длиной в несколько сотен пар
оснований, которые обладают способностью подавлять позитивное и
негативное влияние эухроматина и гетерохроматина на экспрессию трансгенов,
интегрированных в этот хроматин и фланкированных указанными
последовательностями в новом сайте интеграции. Фактически такие участки
ДНК как бы изолируют ген, находящийся между ними, способствуя сохранению
его обычной пространственной структуры, которая может отличаться от
структуры окружающего хроматина. Эти последовательности известны кроме
того под названием инсуляторов (англ. insulate – изолировать), а также как
регуляторные области локусов (locus control regions – LCR). К таким
пограничным последовательностям относятся, например A-элементы,
фланкирующие ген лизоцима цыплят, scs-элементы (specialized chromatin
structure elements), окружающие ген hsp70 Drosophila melanogaster, а также
последовательности нуклеотидов, разделяющие регуляторные элементы iab
комплекса Bithorax того же объекта. Введение одного из таких элементов между
энхансером и промотором регулируемого гена приводит к функциональной
изоляции энхансера и подавлению экспрессии гена, а фланкирование гена
пограничными последовательностями предохраняет его от инактивирующего
действия окружающего конденсированного гетерохроматина, т.е. снимает
эффект положения. При подавлении активности энхансеров инсуляторами ярко
проявляется еще одно их свойство – полярность действия. Инсуляторы
однонаправленно выключают энхансеры, расположенные дистально (на
значительном расстоянии) по отношении к регулируемому промотору, но не
рядом с ним (подробнее см. ниже). В дополнение к этим функциональным
свойствам инсуляторов показано, что они могут разделять два участка
хроматина, резко различающиеся по пространственной структуре. В этом
случае по одной стороне от пограничной последовательности располагается
сильно компактизованный хроматин, ДНК которого недоступна действию
нуклеаз, а по другой – хроматин в открытой конформации, характерной для
компетентных в отношении транскрипции генов.
Способность последовательностей нуклеотидов ДНК выполнять функции
инсуляторов обычно определяют в функциональных генетических тестах по их
способности обеспечивать экспрессию генов, искусственно интегрированных в
хромосому (трансгенов), независимо от локализации сайта интеграции. В
качестве гена-репортера при определении активности инсуляторов часто
используют ген white дрозофилы, поскольку изменение уровня его экспрессии
сопровождается легко измеряемым изменением окраски глаз у трансгенных
мух, которая может меняться от красного, свойственного организмам дикого
типа, до желтого и, наконец, белого, встречающегося у так называемых нуль-
мутантов, для которых характерно полное подавление экспрессии мутантного
гена. В такого рода исследованиях была обнаружена высокая эволюционная
консервативность инсуляторов и регуляторных белков, взаимодействующих с
ними. В частности, LCR-последовательности β-глобинового гена цыплят
эффективно функционируют в этой системе в качестве инсуляторов. Одной из
наиболее хорошо изученных последовательностей нуклеотидов, обладающей
свойствами инсулятора, является транскрибируемый нетранслируемый участок
ДНК ретротранспозона gypsy у дрозофилы, содержащий сайты связывания
белка-супрессора Hairy-wing (su(Hw)), свойства которого будут подробнее
рассмотрены ниже.
До настоящего времени окончательно не разрешен вопрос о способности
MAR/SAR-последовательностей, разделяющих функциональные домены
хроматина, выполнять функции пограничных последовательностей. Хотя
показано, что некоторые SAR-последовательности не способны подавлять
эффект положения, для других аналогичных последовательностей такая
способность была продемонстрирована. Например, свойствами инсуляторов
обладают соответствующие последовательности уже упомянутого выше гена
тяжелой цепи иммуноглобулина, а также генов лизоцима цыплят, β-
интерферона и аполипопротеина B человека. В последнем случае сайты
прикрепления ДНК к ядерным мембранам расположены за 5 т.п.о перед точкой
инициации транскрипции и на 43 т.п.о. ниже этой точки, на границах между
конденсированной и открытой формами хроматина. Последовательности,
располагающиеся в этих участках хроматина, обладают повышенной
чувствительностью к ДНКазе I и обеспечивают правильную экспрессию
интегрированного в хромосомы гена-репортера в клетках-трансфектантах
гепатомы, вызывая 200-кратную стимуляцию его транскрипции, не зависимую
от локализации места интеграции. Все это указывает на то, что данные 3’- и 5’-
концевые MAR APOB -локуса человека обладают всеми свойствами
пограничных последовательностей. Функционирование SAR-
последовательностей в качестве инсуляторов в ряде случаев не является
конститутивным, но зависит от типа клеток и стадии развития организма.
Например, SAR-последовательности гена β-интерферона человека,
фланкирующие мышиный ген теплового шока HSP70.1, функционируют как
инсуляторы в клетках эмбрионов мышей на стадии предимплантации, но не в
дифференцирующихся тканях новорожденных и взрослых трансгенных мышей.
На такого рода наблюдениях основано заключение, что топологические домены
хромосом, выделяемые MAR/SAR-последовательностями, не являются
статическими образованиями, но могут изменяться в процессе
индивидуального развития организма, что, в свою очередь, сопровождается
изменением характера экспрессии больших блоков генов в
дифференцирующихся клетках.
Структурно-функциональный анализ инсуляторов в вышеупомянутой
системе с геном white показал, что последовательности участков инсуляторов,
гиперчувствительных к ДНКазе I, необходимы для их функционирования, тогда
как центральная А/T-богатая область, устойчивая к действию нуклеазы, для
этого не требуется. Удаление части последовательностей из
гиперчувствительных сайтов сопровождается понижением активности
инсуляторов, тогда как простое увеличение числа копий последовательностей
восстанавливает их активность. На этом основании делается вывод, что
активность пограничных последовательностей может обеспечиваться
определенным критическим количеством молекул связавшихся с ними белков,
неспецифичных в отношении типа инсулятора, которые могут действовать на
энхансеры либо непосредственно, либо через изменение структуры хроматина.
Природа белкового компонента, взаимодействующего с пограничными
последовательностями, была определена в случае типичного инсулятора: scs’-
последовательности гена теплового шока дрозофилы. Из ядер культивируемых
клеток был выделен белок BEAF-32 (boundary element associated factor) с
молекулярной массой 32 кДа, который взаимодействует с палиндромной
последовательностью, фланкирующей два гиперчувствительных к ДНКазе
участка в scs’. С помощью иммунохимических методов локализовали
множественные высокоспецифические места связывания BEAF-32 на
политенных хромосомах с одной из сторон пуффов, образующихся на
определенных стадиях развития личинок мух, что подчеркивает
двухкомпонентный состав последовательностей нуклеотидов инсуляторов.
Хотя белки, связывающиеся __________с противоположной частью этой пограничной
последовательности, еще не идентифицированы, предполагают, что белки двух
частей инсулятора взаимодействуют друг с другом. Полагают также, что такого
рода связывание белков, ассоциированных с различными инсуляторами, может
быть одним из необходимых условий формирования большого числа
разнообразных функционально активных доменов хромосом, что, в свою
очередь, может обеспечивать специфическую экспрессию заключенных в них
генов на разных стадиях онтогенетического развития организма.
Рис. I.34. Структура и функционирование инсулятора
ретротранспозона gypsy дрозофилы
а – последовательность инсулятора (ins), представленная 12 копиями
сайта связывания белка su(Hw) (su), взаимодействующего с белком
mod(mdg4) (mo). Комплекс этих белков, связанных с инсулятором,
однонаправленно подавляет активность энхансеров (перечеркнутые
заштрихованные эллипсы) гена yellow в соответствующих тканях; б –
инактивация белка mod(mdg4) под действием мутации разрушает
белковый комплекс su–mo, и подавление транскрипции под действием
инсулятора становится неспецифическим (двунаправленным).
Обозначения тканей дрозофилы: wng – крылья, bc – катикула тела, lv –
ткани личинки, tc – тарзальные коготки, br – щетинки
Вышеупомянутый инсулятор ретротранспозона gypsy содержит 12 сайтов
связывания белка su(Hw). Коровая последовательность этих сайтов
гомологична октамерной последовательности, обнаруженной в различных
энхансерах и промоторах позвоночных. Эта последовательность фланкирована
AT-богатыми участками, которые способствуют изгибанию молекулы ДНК,
требуемому для правильных ДНК-белковых взаимодействий в этом участке
генома. Полипептидная цепь белка su(Hw) содержит 12 доменов типа
"цинковые пальцы", необходимых для его связывания с ДНК и
функционирования инсулятора. Кроме того, белок su(Hw) обладает двумя
кислыми доменами, локализованными вблизи его С-конца, которые
обеспечивают его взаимодействие с энхансерами и нужны для подавления
эффекта положения. Абсолютно необходимым для функционирования
инсуляторов является и α-спиральный участок полипептидной цепи этого
белка, гомологичный второму спиральному участку (helix-coiled coil) основных
факторов транскрипции группы HLH-bzip, содержащему домен типа
"лейциновая застежка". Поскольку такой домен обычно требуется для
осуществления белок-белковых взаимодействий, полагают, что для
функционирования этого инсулятора кроме белка su(Hw) необходимы и другие
белки.
С помощью классического генетического анализа был идентифицирован
второй компонент инсулятора su(Hw). Мутации в гене modifier of mdg4
(mod(mdg4)) ингибировали полярное действие инсулятора на энхансеры
(рис. I.34, а) и усиливали мозаичный эффект положения для генов,
транслоцированных в гетерохроматин. У таких мутантов действие инсулятора
на подавление активности энхансеров было двунаправленным и не зависело от
расстояния между энхансерами и промотором (см. рис. I.34, б). Ген mod(mdg4)
кодирует, по крайней мере, три белка, которые возникают в результате
альтернативного сплайсинга и содержат BTB-домен, характерный для многих
факторов транскрипции, например уже упоминаемого GAGA-фактора,
осуществляющего свое действие через изменение структуры хроматина.
Полагают, что двунаправленное подавление функций энхансеров инсулятором
gypsy в отсутствие функционально активного белка mod(mdg4) являются
следствием гетерохроматизации последовательностей, окружающих инсулятор.
В этой связи подавление активности энхансеров у мутантов mod(mdg4) может
происходить из-за изменений в нуклеосомной структуре данных участков ДНК.
Поскольку для развития эффекта требуется наличие нативных доменов типа
"лейциновая застежка" и кислых доменов белка su(Hw), предполагают, что
процесс гетерохроматизации ДНК в отсутствие функционального белка
mod(mdg4) является следствием взаимодействия белка su(Hw) с другими
белками. Ингибирующее действие инсулятора ретротранспозона gypsy может
распространяться на энхансеры, находящиеся по отношению к нему в транс-
положении, т.е. на гомологичной хромосоме.
Дальнейшим указанием на то, что действие пограничных
последовательностей на соответствующие гены осуществляется через
изменение структуры хроматина, было получено при исследовании их влияния
на дозовую компенсацию у дрозофилы. Для экспрессии генов, расположенных
на X-хромосоме самцов и самок этого организма, характерен одинаковый
уровень, хотя содержание (доза) таких генов у самок в два раза выше, чем у
самцов. Это равновесие достигается за счет механизма, повышающего __________вдвое
скорость транскрипции сцепленных с X-хромосомой генов у самцов и
получившего название дозовой компенсации. На X-хромосоме самцов
происходит сборка мультимерных белковых комплексов (так называемых
летальных комплексов), которые изменяют нуклеосомную структуру
хромосомы за счет ацетилирования остатков Lys-16 гистона H4. Способность к
дозовой компенсации полностью отсутствует у локусов X-хромосомы,
перенесенных на аутосомы, т.е. последние подавляют этот эффект. Однако
если трансген фланкирован пограничными последовательностями
ретротранспозона gypsy, то у 90% трансгенов, интегрированных в аутосомы,
происходит правильная дозовая компенсация. Механизм этого явления пока
непонятен. Предполагают, что изменение структуры хроматина в трансгене под
действием инсуляторов делает возможным сборку на нем летального
комплекса или может препятствовать доступу деацетилаз к гистонам
нуклеосом.
Результаты исследований белков BEAF-32, su(Hw) и mod(mdg4)
указывают на то, что инсуляторы и пограничные последовательности
формируют мультибелковые комплексы, регулирующие экспрессию генов через
изменение структуры соседнего с ними хроматина. Такие изменения
конформации хроматина могут оказывать влияние на взаимодействия между
энхансерами и промоторами генов, не изменяя функциональной активности
энхансеров как таковых. При этом изменения структуры хроматина,
вызываемые инсуляторами, не препятствуют элонгации РНК РНК-
полимеразами.
В настоящее время идентифицированы и другие хромосомные белки,
обеспечивающие инактивацию генов через конденсацию хроматина, которые,
кроме того, необходимы для поддержания хроматина и целых хромосом в
конденсированном неактивном состоянии. К таким белкам, в частности,
относится белок гетерохроматина 1 (HP-1) дрозофилы, ассоциированный с β-
гетерохроматином. Мутации в гене, кодирующем белок HP-1, являются
супрессорными, подавляющими мозаичный эффект положения (PEV). В то же
время дупликация этого локуса усиливает PEV, что указывает на зависимость
упаковки гетерохроматина, инактивирующей гены, от внутриклеточной
концентрации белка HP-1. Для такого белка характерна высокая эволюционная
консервативность, и его гомологи обнаружены у мышей, человека и растений.
Использование переходов конденсации–деконденсации хроматина для
регуляции экспрессии как отдельных генов, так и их громадных массивов, по-
видимому, является прерогативой эукариот. Еще одним ярким примером такого
рода служит инактивация одной из X-хромосом самок млекопитающих в раннем
эмбриогенезе.
Инактивация X-хромосом. Поскольку соматические клетки самок
млекопитающих содержат две половые X-хромосомы, а самцов – только одну, у
самок возникает необходимость в компенсации двойной дозы генов,
сцепленных с этими хромосомами. Такая проблема решается путем
Дата добавления: 2015-08-29; просмотров: 19 | Нарушение авторских прав
| <== предыдущая лекция | | | следующая лекция ==> |