Теперь нам уже известно, что деятельность органов и систем нашего организма оказывает существенное влияние на всасывание, воздействие и выведение принимаемого нами препарата. Такое влияние может

Теперь нам уже известно, что деятельность органов и систем нашего организма оказывает существенное влияние на всасывание, воздействие и выведение принимаемого нами препарата. Такое влияние может носить как общий, так и частный характер. К числу факторов частного характера относятся индивидуальные особенности организма, которые в значительной степени влияют на действие лекарств и требуют определенного подхода в каждом конкретном случае. К числу общих факторов, которые учесть значительно легче, относится возраст пациента. Чувствительность по отношению к лекарствам меняется в зависимости от возраста. Поэтому выделяют две категории пациентов – дети (до 14 лет) и пожилые люди (старше 65 лет), для которых в силу возрастных особенностей организма отдельно устанавливают дозировки и частоту приема лекарств. Для пациентов моложе 14 лет и старше 65 лет в силу возрастных особенностей организма отдельно устанавливают дозировки и частоту приема лекарств.

Воздействие лекарства на организм, то есть его фармакодинамические свойства, практически не зависят от возраста пациента. Поэтому специальных лекарств для пожилых людей или для детей не существует. Исключение делается только для детей младшего возраста, лечение которых предъявляет особые требования не столько к самому лекарству, сколько к лекарственной форме. Детям чаще дают сиропы, эликсиры, порошки, то есть лекарственные формы, которые им легче принимать или которые можно добавлять в пищу при кормлении ребенка.

Тем не менее, физиологические процессы, влияющие на фармакокинетику лекарств (всасывание, выведение и другие) у детей и у пациентов пожилого возраста, имеют свои особенности, и в большинстве случаев требуется изменение дозировки препарата в сторону уменьшения.

Дети и подростки до 14 лет. Одним из факторов, влияющих на изменение дозировок препаратов, назначаемых детям, является постоянное изменение массы тела быстро растущего организма. Поправка на каждый год жизни ребенка составляет примерно 1/20 дозы взрослого человека.

Помимо массы тела, по мере взросления у детей значительно изменяются и особенности протекания физиологических процессов, которые определяют фармакокинетику лекарств. Этот фактор играет особенно существенную роль в первые несколько месяцев жизни. Период развития плода от 28 недель до родов и по 7-е сутки жизни ребенка называют перинатальным периодом. В этот период влияние лекарств на организм ребенка особенно велико. Это связано с недостаточностью ферментов, незрелостью многих систем, в том числе центральной нервной системы. Некоторые из этих особенностей остаются и на протяжении всего первого года жизни.

Как мы уже упоминали в главе 2.4, весь путь лекарства в организме человека любого возраста можно разделить на четыре этапа: всасывание, распределение, превращение (биотрансформация) и выведение (экскреция). И каждый из этих этапов в детском организме имеет свои особенности, которые врач учитывает при назначении лекарств.

Всасывание лекарств у детей происходит по тем же законам, что и у взрослых, однако имеет некоторые особенности. Например, из-за малой мышечной массы и недостаточности периферического кровообращения трудно предсказать, какие результаты могут дать внутримышечное и подкожное введение лекарств. Препарат может оставаться в мышце и всасываться медленнее, чем ожидалось. Но в какой-то момент возможна активация кровообращения (использование грелки, физические упражнения), и тогда в общий кровоток быстро и неожиданно поступает большое количество лекарства. Это может привести к созданию высоких и даже токсических концентраций лекарственного вещества в организме. Примерами препаратов, наиболее опасных в таких ситуациях, являются: сердечные гликозиды, антибиотики аминогликозидного ряда и противосудорожные средства.

В первые годы жизни большие изменения происходят в желудочно-кишечном тракте ребенка. Увеличивается выделение (секреция) желудочного сока, меняются скорость удаления содержимого из кишечника, активность ферментов, концентрация желчных кислот и другие факторы, определяющие скорость и полноту всасывания лекарства из желудочно-кишечного тракта. Интенсивность перистальтики и, следовательно, время прохождения пищи по кишечнику трудно предсказать, поэтому, если перистальтика ослаблена, то всасывание лекарственных средств в тонком кишечнике увеличивается, и стандартная доза может оказаться токсичной. При поносе, сопровождающемся усилением перистальтики, время прохождения пищи, следовательно, и лекарственных средств по кишечнику сокращается, это ведет к уменьшению всасывания. Пониженная активность пищеварительных ферментов и желчных кислот уменьшает всасывание жирорастворимых лекарств.! У новорожденных (до 4 недель) и грудных детей (до 1 года) наблюдается повышенная проницаемость кожи, поэтому местное применение лекарств или их случайное попадание на тело ребенка могут вызвать системные и токсические эффекты из-за всасывания препарата прямо через кожные покровы.

Свои особенности у детей, в том числе раннего возраста, имеет и распределение лекарств. Детский организм отличается повышенным содержанием воды.

У новорожденного вода составляет 70-75% массы тела, в то время как у взрослых этот показатель равен лишь 50-55%. Межтканевой жидкости у детей также больше – 40% массы тела, по сравнению с 20% у взрослых.

Это следует учитывать при определении дозировок. В меньшей степени это относится к жирорастворимым лекарствам, хотя и содержание жира в организме меняется с возрастом.

Другим фактором, влияющим на распределение лекарств, является их связывание с белками плазмы крови. Как правило, у новорожденных связывание с белками ослаблено, поэтому концентрация свободного препарата в плазме повышается. Поскольку именно свободное (несвязанное) вещество оказывает фармакологическое действие, это может привести к усилению действия лекарства или даже к проявлениям токсичности. Например, если назначить диазепам в рассчитанной в соответствии с массой тела дозе, но не учитывать низкого связывания его с белками плазмы, то можно получить концентрацию свободного препарата, которая в пять раз превысит концентрацию у взрослых при той же суммарной (связанный плюс несвязанный препарат) концентрации в крови. Такая доза может с самого начала оказаться токсичной.

Биотрансформация большинства лекарств происходит в печени. У новорожденных и детей до 4 лет активность ферментов печени, ускоряющих и облегчающих превращение лекарств, более низкая, чем у взрослых, поэтому многие препараты медленно разрушаются и долго циркулируют в организме. Период полувыведения, который характеризует время нахождения лекарства в организме, у детей раннего возраста в 2-3 раза выше, чем у взрослых. Особенно это касается фенитоина, анальгетиков, сердечных гликозидов, барбитуратов.

Например, у новорожденных теофиллин выводится из крови крайне медленно, достигая уровня выведения у взрослых только через несколько месяцев жизни ребенка. А вот к 1-2 годам этот показатель начинает даже превышать взрослый, но к школьному возрасту нормализуется. Поэтому для поддержания концентрации теофиллина в крови на терапевтическом уровне новорожденному нужна очень низкая доза, а детям от 4 месяцев до 6 лет – более высокая, чем даже для взрослых (в пересчете на массу тела).

Выведение лекарств из организма происходит главным образом с участием почек. Мочевыделительная система у новорожденных детей развита недостаточно, ее функция достигает значений, характерных для взрослых (из расчета на единицу площади поверхности тела), только к концу первого года жизни. Поэтому выведение лекарств почками у грудничков происходит медленнее, чем у детей постарше и у взрослых, что также учитывается при подборе дозы.

Другой особенностью раннего детского возраста является незрелость гематоэнцефалического барьера, защищающего центральную нервную систему, что создает опасность проникновения лекарств из крови через этот барьер и, соответственно, повышает вероятность токсического воздействия на центральную нервную систему, которая и так еще не до конца сформировалась. Например, по этой причине детям до 5 лет противопоказано применение морфина.

Как видно из приведенных выше примеров, число факторов, влияющих на выбор препаратов и их дозировку для детей, чрезвычайно велико. Поэтому не следует пытаться самостоятельно решить такую сложную проблему. Нет никаких универсальных правил расчета дозы, которые могли бы гарантировать эффективность и безопасность применения лекарств у детей, особенно новорожденных, и правильно назначить препарат может только врач-педиатр.

Рациональный подход заключается в расчете дозировки на основе знаний фармакокинетики детского организма с поправкой на ожидаемую ответную реакцию и индивидуальные особенности каждого ребенка. Такими знаниями и опытом располагает врач-педиатр, поэтому родителям не следует подменять его и пытаться самостоятельно назначать лечение ребенку. Это может привести к печальным последствиям.

Пациенты старше 65 лет. Другую возрастную группу, физиологические особенности которой требуют корректировки доз в сторону уменьшения, составляют люди пожилого и старческого возраста. Это связано с тем, что функциональные возможности большинства систем и органов постепенно снижаются в течение всей жизни. Большая часть связанных с возрастом объективных биологических изменений не оказывает практического влияния на повседневную активность, но в период болезни или существования в условиях стресса эти изменения становятся очень важным фактором. Разумеется, это только определенная тенденция, нельзя считать возрастные изменения решающим фактором, определяющим качество жизни каждого человека старше определенного возраста. Приблизительно у трети здоровых людей возрастного ослабления функций не происходит. Однако со временем накапливается все больше “мелких поломок”. Во многом они обусловлены образом жизни, привычками, характером питания и воздействием окружающей среды. Часть из них являются последствиями перенесенных ранее заболеваний.

С возрастом люди начинают также по-другому использовать лекарства. Во-первых, их принимают значительно чаще, поскольку чаще болеют. Во-вторых, увеличивается число взаимосвязанных друг с другом заболеваний. Лечение каждого из них требует назначения особых препаратов, которые должны правильно сочетаться друг с другом.

Какие же возрастные особенности организма в наибольшей степени влияют на фармакокинетику лекарств? Наиболее важными изменениями являются снижение выделительной способности почек, ухудшение кровоснабжения различных органов и тканей, в том числе печени из-за склерозирования сосудов и снижения величины сердечного выброса, уменьшение мышечной массы и содержания альбумина плазмы, накопление жировой ткани, уменьшение содержания воды в тканях, вероятно ограничение компенсаторных возможностей в связи с возрастными изменениями в мозге. Все эти нарушения могут замедлять всасывание лекарств, уменьшать интенсивность биотрансформации и скорость выведения. В пожилом возрасте переносимость нагрузок, в том числе и фармакологических, значительно снижена, в связи с чем даже незначительная интоксикация представляет серьезную опасность. Также возрастает вероятность того, что накопление в организме лекарства дойдет до токсического уровня при назначении обычных терапевтических доз. Это требует уменьшения доз и увеличения интервалов между их приемом.

Дополнительным фактором риска для пациентов пожилого возраста является употребление большего (почти в три раза) количества лекарств по сравнению с представителями всех остальных возрастных групп. Причем женщины используют большое число препаратов в 2 раза чаще, чем мужчины. В среднем пожилой человек получает около 18 рецептов в год, при этом более 50% пациентов не соблюдают в точности предписанный врачом режим приема, а примерно 25% совершают ошибки, приводящие к развитию побочных действий. Известно, что число пациентов с проявлениями побочных действий возрастает от 10%, когда принимается один препарат, и до 100%, если в арсенале больного 10 лекарственных средств. Частота побочных действий у пожилых людей более чем в 2 раза выше, чем у молодых. Число пациентов с проявлениями побочных действий возрастает от 10%, когда принимается один препарат, до 100%, если в арсенале больного 10 лекарственных средств.

С возрастом, по-видимому, истощаются и некоторые механизмы регуляции гомеостаза – способности к сохранению постоянства внутренней среды организма в условиях непрерывно меняющегося состояния внешней среды. А ведь гомеостатические реакции являются важным компонентом общей реакции на лекарство, они могут менять характер или интенсивность ответа на введение препарата. Например, увеличение сердечного выброса, необходимое при слабой или умеренной физической нагрузке, происходит у пожилых людей не за счет повышения частоты сердечных сокращений, как у молодых людей, а в результате увеличения ударного объема (количество крови, выбрасываемое сердцем при очередном сокращении). В старости у большинства пожилых людей развитых стран повышается кровяное давление, нарушается температурная регуляция (поэтому старые люди плохо переносят понижение температуры), повышается чувствительность к снотворным и успокаивающим средствам, анальгетикам. С другой стороны, уменьшается выраженность реакций на стимуляторы и блокаторы бета-адренорецепторов, что связано с изменением свойств и числа этих рецепторов.

Выяснением особенностей действия и применения лекарств у людей пожилого и старческого возраста занимаются гериатрическая фармакология и гериатрическая медицина (от греческого geron – старик и iatros – врач), приобретающие в последнее время все большее значение в связи со значительным увеличением числа пожилых людей.

• У новорожденных СКФ(скорость клубочковой фильтрации) в 10 раз ниже, чем у взрослых. Взрослого уровня этот показатель достигает, когда ребенку исполнится 1 год.

• Становление функции канальцев завершается к 6 мес.

• В первые месяцы жизни внеклеточная жидкость по объему превышает внутриклеточную, следовательно, некоторые препараты, на пример суксаметония хлорид, таким детям необходимо вводить в более высоких дозах (в пересчете на 1 кг веса).

• Различные ферментные системы почек достигают зрелости в разном возрасте.

Незрелость рецепторов:

• Созревание ферментных систем, особенно в почках, печени и иммунной системе, происходит с разной скоростью и часто непредсказуемо.

• После созревания ферментных систем метаболизм лекарственных средств у детей может протекать быстрее, чем у взрослых, благодаря интенсивному обмену веществ и хорошей перфузии тканей.

Целость гематоэнцефалического барьера:

• Гематоэнцефалический барьер начинает полноценно функционировать лишь через несколько месяцев после рождения. У новорожденных, особенно у недоношенных, проницаемость гематоэнцефалического барьера, в том числе для лекарственных средств, выше, чем у взрослых.

• Проницаемость гематоэнцефалического барьера может повышаться при гипоксии и сепсисе.

Скорость и степень всасывания в желудочно-кишечном тракте:

• На эффект лекарственных средств может влиять градиент рН: от рН зависит степень ионизации препарата. У новорожденных кислотность желудочного содержимого снижена.

• Опорожнение желудка и перистальтика могут быть замедлены.

• Эффект препаратов при ректальном введении непредсказуем; на всасывание из прямой кишки влияют:

-тип препарата;

-доза;

-интенсивность метаболизма при первом прохождении через печень.

• Лекарственные средства различаются степенью метаболизма в кишечной стенке.

• Лекарственные средства различаются характером и скоростью распределения.

Связывание с белками плазмы:

У новорожденных препараты в меньшей степени связываются с белками, чему способствуют:

- гипопротеинемия, особенно гипоальбуминемия;

-низкая концентрация кислого гликопротеида, необходимого прежде всего для связывания местных анестетиков. Концентрация кислого гликопротеида нормализуется примерно в возрасте 6 мес. Вследствие меньшего связывания с белками увеличивается количество свободного препарата. Например, лидокаин у новорожденных связывается с белками вдвое хуже, чем у взрослых, следовательно, дозу необходимо снизить во избежание повышения его концентрации в крови до токсической.

Регионарный кровоток:

Скорость всасывания зависит от кровотока в месте введения препарата. В свою очередь, регионарный кровоток у детей имеет ряд особенностей.

• Распределение сердечного выброса между органами у новорожденных иное, нежели у детей постарше и взрослых.

• К почкам и мышцам новорожденных поступает гораздо меньше крови (в пересчете на долю сердечного выброса), чем у взрослых.

• У новорожденного соотношение размеров головы и туловища выше, чем у взрослого, и головной мозг получает больше крови — 25% сердечного выброса. Поэтому неингаляционные анестетики действуют на детей младшего возраста гораздо быстрее.

Мышечная масса:

• У детей меньше мышечная масса.

• Возможна незрелость нервно-мышечных синапсов; у детей младшего возраста синапсы могут содержать мало рецепторов.

Запасы жира:

• Жирорастворимые препараты накапливаются в жировой ткани. Организм грудного ребенка содержит всего 10% жира; в возрасте 1 год запасы жира увеличиваются до 30%, а затем снижаются.

Функция печени

• У детей младшего возраста интенсивность метаболизма выше, следовательно, элиминация лекарственных средств у них может быть ускорена.

• Нарушения кровообращения со снижением печеночного кровотока влияют на фармакокинетику тех препаратов, метаболизм и элиминация которых зависят от функции печени.

• Возможна незрелость ферментных систем печени. Активность микросомальных ферментов у новорожденных низкая, в раннем детском возрасте она достигает максимума и в пубертатном периоде снижается до взрослого уровня. Незрелость ферментных систем влияет на многие процессы — элиминацию, эффект от первого прохождения через печень и активацию печеночных ферментов.

Особенности лекарственной терапии у детей

ОСОБЕННОСТИ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ У ДЕТЕЙ

ОБЩИЕ РАССУЖДЕНИЯ

При лечении детей нужно выделять группу новорожденных (до 4 нед жизни), детей грудного возраста (до 1 года), ранешнего и школьного возраста

(включая подростков). Для новорожденных и недоношенных следует учесть нарушения адаптации во внеутробном периоде жизни, не считая того, лишь в грудном возрасте завершаются процессы созревания ферментной и рецепторной систем (к примеру, для спазмолитиков в бронхиальной системе).

Исследования проявили, что лекарственные средства фармакодинамически действуют одинаково с периода новорожденности до старости. Показания к назначению их принципиально не различаются у детей и взрослых.

Количественные различия соединены до этого всего с фармакокинетикой (см. 32.2).

Отмечающиеся же различия в силе эффекта обусловлены состоянием целевого органа, но, тут важнее всего учесть токсичность продукта (см.

32.3). некие лекарственные вещества, к примеру (в2-адреномиметики, применяемые для снятия бронхоспазма, у детей грудного возраста не оказывают эффекта). С другой стороны, недостаточное развитие иммунитета у детей при инфекционных заболеваниях просит ранешнего и высокодозированного введения лекарств.

У детей частенько отмечается острая картина заболевания с быстрым исцелением.

Поэтому имеет смысл тщательно следить за ребенком, и в ситуациях, похожих на таковые у взрослых, не торопиться с назначением лекарственных средств

(к примеру, лекарств, антипиретиков).

Число групп лекарственных веществ, нужных для детей, более ограничено, чем для взрослых, но лекарственных форм требуется больше

(соки, капли, таблетки с ограниченным содержанием работающего вещества, суппозитории), так как есть различия в потребности и путях введения фармацевтических средств в зависимости от возраста. Регулярно используются у детей лекарства, глюкокортикоиды, анальгетики, антипиретики, отхаркивающие средства (практически постоянно секретолитики, как, к примеру, терпены, амброксол, ацетилцистеин), капли от насморка (Xylometazolin), инсулин, гормоны щитовидной железы, сердечные гликозиды.

Антидиарейные препараты и кишечные антисептики не показаны из-за необходимости замещать утрату воды (вовнутрь).

совсем принципиальный и нелегкий вопрос — правильное дозирование лекарственного средства у детей. Не для всех фармацевтических средств отлично известна фармакокинетика их у дитя, поэтому из-за предосторожности, но во вред ребенку, частенько назначается малая доза. Дозированные таблетки в большинстве случаев базируются на статистически обработанных данных, полученных при лечении.

Используя новейшие лекарственные средства во время клинического исцеления, измеряют концентрацию их в плазме крови. При фармакокинетических исследованиях для разных возрастных групп кладут в базу размер распределения и значения клиренса.

ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОКИНЕТИКИ

Выведение

У зрелых новорожденных, а тем более у недоношенных, способность печени к глюкуронизации, сульфатированию и гидроксилированию чужеродных веществ недостаточно развита. Поэтому периоды полувыведения отлично жирорастворимых веществ существенно удлинены. Более того, не у всех новорожденных закончен период становления фильтрационного процесса нефронов (что опять-таки зависит от их зрелости), в связи с чем отлично водорастворимые, ренально элиминирующиеся вещества выводятся в ранешном возрасте медленнее. Для неких детей грудного возраста печеночная и почечная элиминация совсем непредсказуема. Созревание фактически заканчивается даже у зрелых новорожденных, а тем более у недоношенных детей, через 4—6 нед. Во время этого периода может быть существенное пролонгирование элиминации (см. Табл. 32.1), Что может привести к относительному передозированию продукта.

Так, хлорамфеникол вызывает нарушение кровообращения — коллапс («серый» синдром). Тетрациклины приводят к усиленной выработке ликвора

(гидроцефалии). Поэтому «безопасность» детей этого возраста может быть обеспечена лишь с помощью измерения концентрации лекарственного вещества в плазме крови.

Правило размера распределения и поверхности тела

Константы элиминации в первый год жизни фактически не играются никакой роли и не обусловлены возрастными переменами. Но клиренс практически всех лекарственных веществ больше, чем у взрослых, так как размер распределения зависит от возраста. Доза лекарства для детей ранешнего возраста может быть рассчитана в зависимости от размера распределения по дозе взрослых. Правда, нужно постоянно иметь в виду, что определенные лекарственные средства, к примеру теофиллин, у детей выводятся быстрее.

лишь некие вещества, такие как этанол, распределяются в воды всего организма. И это пространство распределения является пропорциональным массе тела. Многие же лекарственные препараты распределяются в экстрацеллюлярной воды (EZR). Экстрацеллюлярное пространство имеет ламинарную форму с малой высотой (расстояние меж клеточками) и фактически определяется лишь растяжением собственной поверхности.

Экспериментально установлена его пропорциональность поверхности тела (КО):

EZR= 6,04 х КО0,998. Нарушения в электролитном состоянии (лихорадка, рвота, эксикоз, отеки) изменяют это соотношение, но у детей это изменение является особо значимым. Отлично жирорастворимые вещества, которые транспортируются в крови с помощью обратимого связывания с белками, могут откладываться на мембранных структурах и распределяться равным образом одинаково и пропорционально поверхности.

остальные лекарственные вещества с сильными липофильными качествами, к примеру центрально действующие (фенобарбитал, антиэпилептические средства, анестетики), распределяются в жировой ткани, которая у детей имеет больший размер по сравнению со взрослыми.

Эти разъяснения делают понятным правило поверхности тела, которое годится для многих, но все же не для всех лекарственных веществ. Его формула:

достигает при хорошем питании вида 0,09 х W(кг)0,73, где

ND — обычная доза;

W — масса;

КО — поверхность тела.

Можно сделать вывод, что органы дитя «плавают в ванной», размеры которой относительно больше, чем у взрослых.

Если придерживаться правила поверхности тела, то передозирование практически нереально, а вот малая доза вероятна. Это играется роль при назначении противоэпилептических препаратов. Поэтому в таковых вариантах следует употреблять разные приемы расчета, чтоб достичь более высокой точности дозирования (см. Табл. 32.2).

Для неких лекарственных средств правило поверхности не применяется.

Так, к примеру, кодеин для хоть какого возраста рассчитывается в зависимости от массы тела, приблизительно 0,5 мг/кг.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ НЕЗРЕЛОСТЬЮ И

НЕДОРАЗВИТИЕМ ОРГАНИЗМА

Будут обсуждены лишь такие противопоказания и нежелательные побочные эффекты, которые имеют особенное значение для детей. Но при назначении фармацевтических средств детям следует постоянно учесть противопоказания и нежелательные эффекты, описанные для взрослых.

Новорожденным противопоказаны препараты, владеющие большой способностью связываться с протеинами, концентрация которых в крови составляет 1—10 мкг/мл. Эти лекарства связывают существенное количество плазменных альбуминов и увеличивают содержание свободного билирубина, что может привести у детей первых 2 нед жизни, а у незрелых новорожденных и позднее, к ядерной желтухе. Значение билирубина около 100 мкг/мл при обычном разрушении эритроцитов в ретикулоэндотелиальной системе в этом возрасте принимается за физиологическую норму, так как отмечается «становление функций". Противопоказано назначение сульфаниламидов и производных сульфонилмочевины во время беременности и родов!

хоть какое долгое исцеление глюкокортикоидами приводит к замедлению роста и возникновению карликовости. Об этом следует держать в голове в тех вариантах, когда способы наблюдения не разрешают впору распознать гиперкортицизм, чего тяжело избежать, к примеру, при заместительной терапии вследствие недостаточности надпочечников (адреногенитальный синдром).

Не следует назначать тетрациклины детям первых 5 лет жизни и беременным.

Образование кальциевых комплексов приводит к замедлению роста плода, изменению цвета дентина с поражением кариесом зубов, которые закладывались во время исцеления тетрациклином (см. 27.4.4).

Вещества, тормозящие гиразу, не следует использовать во время всего периода роста, так как опытами на животных подтверждены такие тяжелые повреждения хрящей, что повторить схожее исследование на людях совсем нереально.

Средства, используемые при недостатке гормонов и витаминов: неэффективны противодиабетические средства вовнутрь (см. 25.3.1).

Передозировка витамина А также постоянно опасна, когда проводится профилактика рахита мультивитаминными продуктами (неблагоприятные количественные соотношения меж витамином D и витамином А). Наряду с известными симптомами гипервитаминоза А (кожные конфигурации, конфигурации глаз и гастроинтестинального тракта) можно назвать еще один, который встречается у детей грудного возраста и обусловлен завышенной выработкой ликвора — увеличение размера головы.

Индометацин понижает и без того низкую гломерулярную фильтрацию новорожденных в процентном отношении сильнее, чем у взрослых.

Нейрологическое обследование, а также клинические исследования мозга и вестибулярной функции дитя очень затруднены, поэтому некие повреждения время от времени стают необратимыми. С другой стороны, нарушения походки могут быть следствием долгого пребывания в постели. На этом основании следует с особой осторожностью использовать потенциально ототоксичные, и соответственно нейротоксичные, лекарственные вещества, такие, к примеру, как лекарства аминогликозидового ряда и амфотерицин В.

Фенотиазин и некие остальные лекарственные средства, владеющие сходным нейролептическим действием, приводят к возникновению паркинсоноподобных синдромов. Даже при правильной дозе конкретно у детей эти препараты частенько вызывают тяжелые дискинезии, тики, гримасы, кривошею. С другой стороны, вышеназванные симптомы имитируют клиническую картину психического заболевания (см. 22.2.4). Подобные признаки наблюдаются также при приеме метоклопрамида, который в детской практике более частенько назначают при диспептических нарушениях (см. 15.3.3). В качестве антидота эффективен бипериден — внутривенно медлительно.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

часто отлично действующее и показанное лекарственное вещество считается эффективным, если оно назначается в малых дозах. Всем иным моментам частенько не придают никакого значения.

время от времени ребенок отказывается воспринимать лекарство вовнутрь либо реагирует рвотой на принудительную дачу его. Предпосылкой этого может быть размер, вкус лекарства (к примеру, открытые капсулы), хотя виноваты в этом, может быть, лица, обслуживающие дитя. Мать и медсестра могли дать это лекарство и каким-или безопасным методом, если они знают о риске заболевания и полезности проводимой терапии. Врач обязан был передать им эти знания.

внедрение суппозиториев допустимо лишь для тех лекарственных веществ, действие которых отлично понятно, к примеру, для антипиретиков, анальгетиков и седативных препаратов, когда можно дозировать их эффект.

Резорбция из суппозиториев в большинстве случаев очень ограничена и непостоянна. Поэтому не следует употреблять лекарства либо глюкокортикоиды в суппозиториях. Эти лекарственные препараты назначают, ориентируясь на концентрацию в плазме крови.

1. Особенности детского организма

1.1 Периоды развития организма

В процессе онтогенеза отдельные органы и системы созревают постепенно и завершают свое развитие в разные сроки жизни. Эта гетерохрония созревания обусловливает особенности функционирования организма детей разного возраста. Возникает необходимость выделения определенных этапов или периодов развития. Основными этапами развития являются внутриутробный и постнатальный, начинающийся с момента рождения. Во время внутриутробного периода закладываются ткани и органы, происходит их дифференцировка. Постнатальный этап охватывает все детство, он характеризуется продолжающимся созреванием органов и систем, изменениями физического развития, значительными качественными перестройками функционирования организма. Гетерохрония созревания органов и систем в постнатальном онтогенезе определяет специфику функциональных возможностей организма детей разного возраста, особенности его взаимодействия с внешней средой.

В современной науке нет общепринятой классификации периодов роста и развития и их возрастных границ. Симпозиум по проблеме возрастной периодизации в Москве (1965), созванный Институтом физиологии детей и подростков АПН СССР, рекомендовал схему возрастной периодизации, которая имеет значительное распространение. По этой схеме в жизненном цикле человека до достижения зрелого возраста выделяют следующие периоды:

Новорожденный-1 - 10 дней;

Грудной возраст-10 дней-1 год;

Дети старшего ясельного возраста 1-3 года

Дети дошкольного возраста 3-7 лет

Дети младшего школьного возраста 7-11 лет

Дети старшего школьного возраста 11-17 лет

1.2 Функциональные особенности ребенка в разных возрастных группах

Каждый возрастной период характеризуется своими специфическими особенностями. Переход от одного возрастного периода к последующему обозначают как переломный этап индивидуального развития, или критический период. Продолжительность отдельных возрастных периодов в значительной степени подвержена изменениям.

КОЖА И ПОДКОЖНАЯ КЛЕТЧАТКА

Новорожденные дети: кожа нежная, бархатистая, эластичная, розовая; богата сосудами и капиллярами. Потовые железы слабо развиты, сальные железы активные, что приводит к быстрому перегреванию или переохлаждению ребенка. У новорожденных легкоранимая кожа. Подкожно-жировая клетчатка хорошо развита и более плотная, чем станет в дальнейшем.

Грудные дети: кожа все еще очень нежна, легкоранима. Теплорегуляция несовершенна (перегревание или переохлаждение организма).

Дети старшего ясельного возраста: кожа тонкая, нежная, ее всасывающая способность очень высока. Надо быть очень осторожным с лекарствами в виде мазей.

Дети дошкольного возраста: происходит постепенное утолщение кожи, но все еще можно легко переохладиться или перегреться.

Дети младшего школьного возраста: окончательно формируются потовые железы, ребенок менее подвержен переохлаждениям и перегреваниям. Появляются большие скопления жировых клеток в области груди и живота, что при неправильном питании усугубляется общим ожирением.

Дети старшего школьного возраста: кожа как у взрослого человека.

МЫШЕЧНАЯ СИСТЕМА

Новорожденные: повышенный тонус - руки согнуты в локтях, ноги прижаты к животу. У шеи мышцы некрепкие - не держат голову.

Грудные: если поза новорожденного ребенка в покое сохраняется 2,5 месяца, необходима консультация невропатолога.

1-3 года: масса мышечной системы нарастает, но все еще трудно удаются тонкие движения (пальцев рук).

3-11 лет: сила мышц увеличивается, улучшается работоспособность. Пальцы умеют делать более тонкую работу (письмо, лепка).

11-17 лет: мышечная система становится как у взрослого.

КОСТНАЯ СИСТЕМА

Новорожденные: непрочная. Кости легко искривляются при неправильном уходе за ребенком. В черепе есть неокостеневшие участки - роднички. Голова на 1-2 см больше окружности груди, руки гораздо длиннее ног. Грудная клетка бочкообразная, ребра расположены горизонтально и состоят в основном из хряща, так же как и позвоночник, который пока не имеет физиологических изгибов.

Грудные: к 1-2 месяцам закрывается малый родничок, а к году - большой. К 6-8 месяцам начинается прорезывание зубов. Их появление сопровождается небольшим появлением температуры, беспокойством, бессонницей и недомоганием.

1-3 года: к 2,5 годам полностью прорезываются молочные зубы. Изменяется форма грудной клетки, ребра располагаются более косо, формируются изгибы позвоночника. Продолжается рост костей таза.

3-7 лет: позвоночник уже соответствует по форме взрослому, но пока скелет ребенка неокрепший. Нужен строгий контроль за осанкой ребенка. Сколиоз - искривление позвоночника - начинается именно в этом возрасте. Завершается формирование грудной клетки.

7-11 лет: увеличивается объем грудной клетки. К 11 годам появляются различия в форме таза - у девочек он более широкий.

12-17 лет: форма грудной клетки и таза приближается к их строению у взрослых. Кости более прочны и менее эластичны. Исправить что-то труднее.

ОРГАНЫ ДЫХАНИЯ

Новорожденные: легкие недостаточно развиты, дыхание поверхностное и осуществляется в основном за счет диафрагмы. Поэтому дыхание легко нарушается при скоплении газов, запорах и тугом пеленании. Дыхание частое: 40-60 вдохов-выдохов в минуту. Слизистые оболочки дыхательных путей нежные, содержат большое количество кровеносных сосудов. Носовые ходы узкие, трахея и бронхи тоже. Слуховая труба шире и короче, поэтому у новорожденных часто развивается отит. Отсутствуют лобные и гайморовы пазухи, поэтому у новорожденных не бывает фронтита и гайморита.

Грудные: легкие более развиты. До 3 месяцев частота дыханий составляет 40-45 вдохов-выдохов в минуту, в 4-6 месяцев - 35-40, в 7-12 месяцев - 30-35. Органы дыхания маленького ребенка очень отличаются от органов дыхания взрослого человека. Слизистая оболочка носоглотки и ротовой полости богата кровеносными и лимфатическими сосудами, что создает благоприятные условия для развития набухания и разного рода воспалений.

Ребенок первого года жизни не умеет дышать ртом, поэтому при насморке он задыхается во время сосания.

1-3 года: трахея и бронхи еще узки, сохраняется опасность резкого сужения их просвета и расстройств дыхания при бронхитах, трахеитах, ОРЗ, гриппе. Частота дыханий к 3 годам - 25-30 вдохов-выдохов в минуту.

3-7 лет: дыхание более глубокое и редкое. К 7 годам достигает 23-25 вдохов-выдохов в минуту.

7-11 лет: окончательно формируется структура легочной ткани. Диаметр трахеи и бронхов увеличивается и при заболеваниях дыхательной системы набухание слизистой уже не создает серьезной опасности. Частота дыханий - до 20 вдохов-выдохов в минуту.

12-17 лет: дыхательная система почти как у взрослого человека.

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА

Новорожденные: с появлением на свет у ребенка происходят изменения в системе кровообращения. Пупочные сосуды и вена прекращают свою деятельность, закрываются внутриутробные каналы кровотока. С первым вдохом начинает работать малый круг кровообращения. Частота пульса - 120-140 ударов в минуту, при кормлении или плаче увеличивается до 160-200 ударов. Артериальное давление в начале первого месяца - 66/36, а к концу месяца - 80/45.

Грудные: до 1 года нарастает масса сердца. Частота пульса постепенно уменьшается до 125 ударов в минуту. Артериальное давление увеличивается до 90/63.

1-3 года: 1 год - пульс 120, в 3 года - 105 ударов в минуту. Артериальное давление к 3 годам - 95/60.

3-7 лет: пульс к 7 годам - 85-90, артериальное давление - 104/67.

7-11 лет: пульс уменьшается до 80 ударов в минуту. Артериальное давление 11-летнего ребенка - в среднем 110/70.

11-17 лет: частота пульса - 60-80 ударов в минуту, т.е. как у взрослого человека. Артериальное давление к 17 годам - 120/70. Опять же как у взрослого.

Рассматривая даже эти, ограниченные сведения, становится очевидным, что даже один факт различия в гидратации тканей детского и взрослого организмов дает основание предполагать неодинаковость распределения в них лекарственных веществ, особенно растворимых или легко солюбилизируемых в присутствии естественных сорастворителей.

ПИЩЕВАРИТЕЛЬНАЯ СИСТЕМА

Новорожденные: функционально незрелая. Повышен обмен веществ, поэтому незначительные погрешности в диете кормящей грудью матери и режиме питания ребенка могут вызвать расстройство пищеварения (диспепсию). Пищеварительные железы еще не развились. Мышцы кишечника еще мало тренированы и продвижение пищи по нему замедлено. Впервые 10-20 часов жизни кишечник ребенка почти стерилен, затем начинается заселение его бактериальной флорой, необходимой для переваривания пищи. Печень относительно велика.

Грудные: до 6 месяцев ребенок питается в основном грудным молоком, воду дают кипяченую. Потом постепенно начинают давать соки, каши. Новые продукты следует вводить в рацион очень осторожно.

1-3 года: усваивается более сложная пища, частота дефекаций - 1-2 раза в сутки.

3-11 лет: пищеварительная система приближается к такой как у взрослых, а к 11 годам ничем не отличается от нее.

ИММУННАЯ СИСТЕМА

Новорожденные и грудные: часть иммунных веществ ребенок получает от матери и с грудным молоком. Но в целом иммунная система несовершенна, т.е. ребенок плохо защищен от инфекций.

1-3 года: увеличивается образование иммунных клеток, что резко повышает сопротивляемость организма.

3-7 лет: организм ребенка вырабатывает иммунные клетки в достаточном количестве, поэтому многие болезни протекают более легко.

7-11 лет: защитные силы организма развиты хорошо. Лабораторные показатели практически соответствуют взрослым.

ОРГАНЫ МОЧЕВЫДЕЛЕНИЯ

Новорожденные: к моменту рождения почки, мочеточники и мочевой пузырь сформированы достаточно хорошо. Однако сильный стресс, испытанный ребенком во время родов, кратковременно нарушает обмен веществ. Ребенок мочится всего 5-6 раз в сутки. Со второй недели обмен веществ постепенно стабилизируется, число мочеиспусканий увеличивается до 20-25 раз в сутки.

Грудные: объем мочевого пузыря увеличивается, стенки становятся эластичнее. К концу первого года число мочеиспусканий уменьшается до 15-16 раз в сутки.

1-3 года: совершенствуется строение почек, и число мочеиспусканий уменьшается до 10 раз в сутки. Здоровый ребенок регулирует акт мочеиспускания самостоятельно. Большинство лекарственных веществ и/или их метаболитов выводятся почками. Функция почек у новорожденных снижена, поэтому выведение с мочой многих веществ происходит менее интенсивно, чем у взрослых.

Почечный кровоток с возрастом нарастает в результате увеличения минутного объема сердца и уменьшения общего периферического сосудистого сопротивления. Почечный кровоток у новорожденных составляет 5-6% от минутного объема сердца, тогда как у взрослых он достигает 15-25%. При рождении почечный кровоток равен 12 мл/мин (0,72 л/ч), а к 1-му году возрастает до 140 мл/мин (8,4 л/ч).

При рождении уровень клубочковой фильтрации прямо пропорционален гестационному возрасту. Скорость клубочковой фильтрации у всех доношенных новорожденных к моменту рождения составляет 2-4 мл/мин, у недоношенных-1 мл/мин. В первые 2-3 дня после рождения она повышается соответственно до 8-20 мл/мин и 2-3 мл/мин. Уровня взрослых клубочковая фильтрация достигает к 2,5-5 мес. Повышение скорости клубочковой фильтрации после рождения обусловлено рядом причин: повышением минутного объема сердца и АД, уменьшением общего периферического сосудистого сопротивления, увеличением площади поверхности, способной к фильтрации, размеров пор мембран.

Функция канальцев почек у новорожденных также снижена (малые размеры канальцев и количество функционирующих клеток, низкий кровоток в наружной части коркового вещества, незрелость энергообеспечивающих процессов). Канальцевый аппарат созревает позднее клубочкового. Выведение парааминогиппурана, который секретируется проксимальными канальцами в течение первого года жизни, увеличивается в 10 раз, достигая уровня у взрослых к 8 мес. К лекарственным средствам, которые выводятся из организма путем канальцевой секреции, относятся аминогликозиды, цефалоспорины, пенициллин, дигоксин, фуросемид. Применять их следует особенно осторожно при наличии нарушения функции почек.

7-11 лет: строение почек как у взрослых. Постепенно нарастает суточное количество мочи.

НЕРВНАЯ СИСТЕМА

Новорожденные и грудные: незрелая нервная система.

1-3 года: маленький человечек начинает осознавать самого себя и окружающий мир.

3-7 лет: закладываются основы интеллекта.

7-11 лет: расширяются аналитические возможности.

12-17 лет: развиваются аналитическое и абстрактное мышление.

Биотрансформация лекарственных средств происходит преимущественно в печени, а также надпочечниках, почках, кишечнике, коже. В результате биотрансформации образуются более полярные молекулы, которые быстро выводятся из организма с мочой или желчью. Однако в процессе метаболизма некоторые препараты превращаются в фармакологически активные вещества.

В организме ребенка с лекарственными веществами происходят те же биохимические изменения, что и у взрослых, однако интенсивность метаболических процессов может существенно отличаться. В частности, у новорожденных скорость окислительных реакций с участием цитохрома Р450 и НАДФ-цитохром-C-редуктазы снижена вдвое, поэтому биотрансформация лекарственных веществ, в основе которой лежат эти реакции, замедляется. Из-за относительно невысокой скорости и биотрансформации лекарственных веществ увеличивается их выведение в неизмененном виде.

Состояние других ферментных систем метаболизма (помимо окислительных) у детей менее изучена. Реакции конъюгации с сульфатами и глицином протекают так же, как у взрослых. В то же время активность глюкуронилтрансферазы, алкогольдегидрогеназы, эстеразы у новорожденных снижена. Выведение препаратов, в биотрансформации которых участвуют перечисленные ферменты, у новорожденного замедляется, а период их полувыведения увеличивается. Подобные препараты могут подвергаться действию других ферментов, активность которых более высокая. Так, у 2-3-дневных доношенных детей снижена конъюгация парацетамола с глюкуроновой кислотой, однако препарат активно конъюгируется с сульфатами.

У детей в первые годы жизни нарушена также глюкуронидизация салициламида, хлорамфеникола. Фенобарбитал может индуцировать активность глюкуронилтрансферазы у новорожденных.

Биотрансформация некоторых лекарственных веществ у новорожденных отличается от таковой у взрослых. Так, реакция метилирования у плода и новорожденного имеет важное функциональное значение, поэтому теофиллин не деметилируется как у взрослых, а метилируется в кофеин.

Если анатомо-физиологическим особенностям ребенка всегда уделяется внимание при изучении патогенеза заболеваний и их клинических проявлений в различные периоды детства при обосновании дифференциально-диагностических критериев, то функциональные особенности детского организма с учетом фармакокинетики лекарств зачастую остаются вне зоны внимания, либо игнорируются. Педиатр упускает из вида направленность и характер обменных процессов в организме больного ребенка и не учитывает особенности биотрансформации назначаемого средства. Ситуация усугубляется и тем, что при назначении ребенку одновременно нескольких лекарственных средств не всегда принимается во внимание их совместимость, потенцирование, либо наоборот - нивелирование фармакологического эффекта. Но, к сожалению, полипрогмазия в реальной жизни является правилом, а не исключением.

Сама по себе полипрагмазия обусловливает немалые трудности, поскольку лекарственные взаимодействия у детей мало изучены, хотя врач-педиатр ориентирован на возможные проявления, как антагонизма, так и синергизма препаратов. Некоторые препараты влияют на усвоение и метаболизм витаминов, особенно жирорастворимых, что не всегда своевременно корригируется у больных детей. Например, слабительные, холестирамин и ему подобные липидоснижающие препараты нарушают абсорбцию витаминов А, Д, Е. Противосудорожные средства, антибиотики, используемые для лечения инфекции H. pylori, существенным образом изменяют метаболизм витамина К, одновременно нарушаются усвоение и метаболизм водорастворимых витаминов.

Превращение препаратов в детском организме иное, чем у взрослых. Многие ферментные системы детоксикации созревают постепенно в процессе развития ребенка. К ним, в частности, относится система микросомального окисления цитохром Р-450-оксидазы в печени, а также ферментные системы глутатион-редуктазы, глутатион-трансфераз, УДФ (уридиндифосфатглюкозы)-глюкуронилтрансферазы и другие. С возрастом изменяется чувствительность тканевых рецепторов к гормонам, гормоноподобным и другим препаратам с выраженным биологически активным действием.

Какие же факторы влияют на кинетику и метаболизм лекарственных средств? С возрастом у детей изменяется относительный объем распределения жидкостей, преобладает внеклеточная жидкость, что обусловливает особенности распределения в организме ребенка как водорастворимых, так и жирорастворимых лекарственных средств. Замедляются темпы созревания ферментных систем печени, преобразующих лекарства в неактивные и водорастворимые формы. В детском возрасте низкая почечная гломерулярная фильтрация, ограничивающая процессы выведения лекарств и их метаболитов с мочой, снижена способность белков печени (лигандины) и плазмы крови связывать лекарственные препараты и ксенобиотики, повышена проницаемость мембранных структур капилляров, гематоэнцефалического барьера. При назначении лечения необходимо также учитывать состояние желез внутренней секреции у детей, как известно, играющих немаловажную роль в метаболизме лекарственных средств. При снижении функциональной способности щитовидной железы, тем более врожденном гипотиреозе, в той или иной мере изменяется и метаболизм лекарств.

К числу малоизученных аспектов педиатрии относится фармакогенетика, хотя именно генетическими факторами, детерминирующими процессы метаболизма, рецепции, иммунного ответа и т.п., во многом определяются переносимость лекарственных средств, их безопасность и эффективность.

Эффективный препарат, стоимость которого может быть достаточно высокой, нередко для ребенка оказывается отнюдь не безопасным. Например, применяющиеся у взрослых схемы лечения гастродуоденальных заболеваний, ассоциированных с пресловутой H. pylori, не всегда могут быть экстраполированы на детей, поскольку в них могут использоваться антибиотики тетрациклинового ряда. Побочные действия этих препаратов на организм ребенка общеизвестны. В детской гастроэнтерологии аспекту безопасности фармакотерапии уделяется достаточно внимания. В то же время эти аспекты, к сожалению, не всегда известны врачам-педиатрам. На примере циметидина препарата первого поколения блокаторов Н2-рецепторов гистамина хотелось бы напомнить, что помимо эффективного снижения концентрации соляной (или хлористоводородной) кислоты у подавляющего большинства детей препарат вызывал многочисленные нежелательные эффекты. Кроме нарушений функции печени и почек, гематологических и иммунологических отклонений, у детей отмечались выраженные нейровегетативные и психоэ-моциональные изменения. Препарат негативно действовал на железы внутренней секреции. Именно опасность риска возникновения негативного воздействия на становление гонадотропной функции у детей в пре- и пубертатном периодах удерживала детских гастроэнтерологов от широкого применения циметидина при лечении больных с гастродуоденальными заболеваниями. Причина разнообразных нежелательных реакций данного препарата заключалась в том, что родственные к нему рецепторы широко распространены в клетках печени, эндокринных органах, нервной ткани и даже лимфоцитах. Новые поколения этой же группы лекарственных средств, такие как ранитидин, фамотидин, обладают исключительной селективностью в отношении Н2-рецепторов и, за исключением индивидуальной непереносимости, безопасны и эффективны в детском возрасте. В связи с вышеизложенным хотелось бы еще раз обратить внимание, что вопрос о назначении лекарственных препаратов должен решать специалист.

2. Пути введения и лекарственные формы в педиатрии

Среди условий, влияющих на силу и характер действия лекарственных веществ на детей, важное место занимают пути их введения, от которых, в свою очередь, зависит скорость поступления лекарственного вещества в организм и, следовательно, скорость возрастания концентрации его в крови и тканях.

Пути введения лекарственных веществ в организм делят на две основные группы: энтеральные (ЖКТ) и парентеральные. К энтеральным относят пероральное (через рот) и ректальное (через прямую кишку) пути введения. К парентеральным путям введения относят различные виды инъекций, транхео-бронхо-легочное (ингаляция), сублингвальное введение, нанесение лекарств на кожу и слизистые оболочки.

2.1 Пероральный способ введения

Пероральный способ введения лекарств в детской практике для большой группы препаратов является основным, и при достаточно обоснованном выборе лекарственной формы он дает вполне удовлетворительные результаты. Основные преимущества этого способа: естественность введения препарата в организм, удобство и достаточная точность дозирования. Но есть и ряд недостатков: трудность (а подчас и невозможность) применения этого способа в педиатрии; влияние цвета, вкуса, запаха лекарств; влияние пищеварительных ферментов и составных частей пищи на лекарственные вещества; неэффективность назначения большого количества препаратов (многие ферменты, гормоны, антибиотики); зависимость скорости всасывания от наполнения пищеварительного тракта и т.д. К тому же ВОЗ рекомендует не назначать детям до 7-летнего возраста твердые дозированные формы - таблетки, капсулы (трудность приема). На всасывание лекарственных веществ оказывают влияние многие факторы, в том числе физико-химические свойства препаратов и особенности организма больного ребенка (рН желудочного сока, длительность пребывания пищи в желудке, содержание желчных кислот, бактериальная флора желудочно-кишечного тракта, сопутствующие заболевания).

Растворимость и степень ионизации лекарственного вещества определяются рН желудка и двенадцатиперстной кишки. При снижении рН лучше всасываются слабые кислоты, так как в кислой среде они находятся в менее ионизированной, т.е. более жирорастворимой форме. Напротив, повышение рН (как, например, при ахлоргидрии) облегчает всасывание слабых оснований и задерживает всасывание слабых кислот. В первые часы после рождения рН желудочного сока обычно колеблется от 6 до 8, т.е. близка к нейтральному, но через несколько часов падает до 1,5-3,0. Снижение рН желудочного сока очень вариабельно и зависит как от гестационного возраста, так и массы тела ребенка при рождении. После 6 недель рН желудочного сока обычно не превышает 4,0. Гипохлоргидрия (рН больше 4,0) отмечается у 19% новорожденных недельного возраста, 16% - 2-недельного возраста и 8% - 3-недельного возраста.Лекарственные вещества всасываются в основном в тонкой кишке, поэтому скорость опорожнения желудка в определенной мере влияет на этот процесс. Скорость опорожнения желудка у новорожденных ниже, чем у взрослых, однако в течение 1-8 мес. она повышается. Моторика желудка снижается у недоношенных детей, при наличии респираторного дистресс-синдрома, врожденных заболеваниях сердца. Эвакуация пищи из желудка зависит и от ее состава. Материнское молоко увеличивает скорость опорожнения желудка, в то время как при повышении калорийности пищи и содержания жирных кислот с длинными цепями она снижается. В целом у детей в первые 6 мес. жизни всасывание лекарственных веществ происходит медленнее, чем у взрослых.

Скорость синтеза и общий объем солей желчных кислот у новорожденных снижены; в результате уменьшаются скорость и степень всасывания жирорастворимых лекарственных веществ, витаминов D и E. Содержание бактериальной флоры в желудочно-кишечном тракте зависит от гестационного возраста, типа родов, характера питания. Изменение бактериальной флоры в течение неонатального периода имеет значение для гидролиза конъюгатов лекарственных веществ, которые выводятся с желчью. Клиническое значение этих физиологических изменений остается неопределенным. Всасывание лекарственных веществ может существенно изменяться при наличии у детей различных сопутствующих заболеваний, которые влияют на секрецию соляной кислоты в желудке (проксимальная резекция кишечника), опорожнение желудка (пилоростеноз, застойная сердечная недостаточность), моторику кишечника (заболевания щитовидной железы), секрецию солей желчных кислот (холестаз), площадь всасывающей поверхности (синдром укорочения кишечника).

2.2 Лекарственные формы для перорального применения

Порошки. В зависимости от количества ингредиентов это однокомпонентные порошки (ксероформная присыпка); двухкомпонентные, один из которых представлен сахаром молочным или глюкозой (большинство порошков), двухкомпонентные, не содержащие ни сахара, ни глюкозы; а также порошки, состоящие из 3 компонентов и более. Наибольший удельный вес среди остальных порошков имеют двухкомпонентные порошки с глюкозой или сахаром. Это объясняется тем, что дозировка лекарственных веществ, как правило, составляет сотые и тысячные доли граммов (витамины, фенобарбитал, димедрол и др.), поэтому для изготовления таких порошков требуется наполнитель, роль которого в данном случае выполняет сахар или же глюкоза.

Согласно данным литературы, твердые лекарственные формы наиболее устойчивы в отношении микробной контаминации, но часто они не удовлетворяют требованиям в этом отношении. Кроме того, таблетки, используемые для изготовления детских порошков, сами могут служить источниками микроорганизмов (обсеменение таблеток в процессе производства, особенно на стадии грануляции). Следует учитывать, сто сохранению микробной контаминации способствует присутствие углеводов (наполнители для порошков), являющихся хорошим субстратом для развития микроорганизмов.

Растворы для внутреннего применения. К сожалению, в настоящее время, для большинства микстур не разработаны условия стерилизации, что объясняется сложностью состава или наличием термолабильных веществ. Микробной порче наиболее подвержены водные извлечения из лекарственного растительного сырья (настои пустырника, валерианы) и микстуры сложного состава. Очень часто в состав жидких детских лекарственных формах для внутреннего применения входят сиропы и/или эликсиры, которые также дают значительную обсемененность.

2.3 Ректальный способ введения

Интересные возможности представляет в педиатрической практике использование ректального способа введения лекарственных веществ. Указанный способ обеспечивает поступление активных ингредиентов большой частью в большой круг кровообращения, минуя печень, и в значительной степени позволяющего снизить побочное действие за счет исключения длительного и непосредственного контакта лекарственного вещества со слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта. К недостаткам этого пути относят выраженные индивидуальные колебания в скорости и полноте всасывания препаратов, психологические затруднения и неудобства применения (на работе, в путешествии и т.п.).

Ректально лекарственные средства вводят, если ребенок не может принимать их через рот, внутривенное введение невыполнимо. Нижние и средние ректальные вены непосредственно впадают в нижнюю полую вену, поэтому кровь попадает в системный кровоток, минуя печень. Это особенно важно для некоторых препаратов, например, лидокаина и пропранолола, которые при пероральном применении подвергаются пресистемному метаболизму. На ректальное всасывание влияют те же факторы, которые обсуждались выше в отношении всасывания препаратов при приеме их внутрь. Липофильные лекарственные средства (барбитураты, бензодиазепин) являются идеальными средствами для ректального применения, так как они находятся в основном в неионизированной форме и легко проникают через клеточную мембрану. Ректальное введение тиопентала или бензодиазепама может быть использовано для быстрой анестезии при невозможности внутривенных инфузий или при наличии судорожного приступа. После ректального введения диазепама (0,25-0,5 мг/кг) детям в возрасте от 2 нед. до 11 лет его концентрация в сыворотке крови сравнима с концентрацией при внутривенном введении. Пик сывороточной концентрации отмечается через 6 мин после введения. Потенциально эффективная противосудорожная концентрация в сыворотке крови может поддерживаться от 1 до 3 ч у большинства больных. Ректально вводят свечи (суппозитории) и жидкости с помощью клизм. Этот путь введения используют как для получения местного (например, при язвенном колите), так и системного эффекта.

Суппозитории и ректальные желатиновые капсулы для детей должны иметь уменьшенную форму и массу не более 1-1.5г

2.4 Парентеральный путь введения

инъекционные:

внутривенный

подкожный

внутримышечный

внутрикожный

внутриартериальный

субарахноидальный

внутриполостной.

неинъекционные:

ингаляционный

интраназальный

трасдермальный

введение в наружный слуховой проход

введение в конъюктивальный мешок

интравагинальный

электрофорез.

Преимуществами инъекционного пути введения являются быстрота наступления терапевтического эффекта, отсутствие на пути всасывания препаратов ферментных систем, инактивирующие лекарственные вещества и т.д. Дополнительным положительным фактором парентерального введения является отсутствие контакта препарата с кишечной микрофлорой, а соответственно и снижается риск развития дисбиотических нарушений. Всасывание лекарственных веществ при внутримышечном введении. Парентерально лекарственные вещества целесообразно вводить при невозможности энтерального применения при резком нарушении кишечного всасывания. Внутривенное введение предпочтительнее внутримышечного. Липофильность лекарственного препарата способствует диффузии его в капилляры. Водорастворимость лекарственных веществ может снижаться при физиологической рН за счет преципитации в месте инъекции. Например, натриевая соль фенитоина всасывается в основном в кислой среде и становится нерастворимой в мышце, что объясняет низкую всасываемость фенитоина при внутримышечном введении. В то же время фенобарбитал и бензилпенициллин хорошо всасываются при внутримышечном введении. Оба препарата являются слабыми кислотами и не образуют преципитатов в месте инъекции. На скорость и степень всасывания лекарственных веществ при внутримышечном введении оказывают влияние кровоток в месте инъекции (он снижается при сердечной недостаточности и респираторном дистресс-синдроме), мышечная масса и активность (всасывание замедляется у недоношенных новорожденных и детей, находящихся в неподвижном состоянии). Лучше и полнее всасываются лекарственные средства при введении их в бедро, чем в ягодичную мышцу.

Трансдермальный путь введения лекарственных средств имеет преимущества перед введением через рот или парентерально, так как не зависит от pН желудочного содержимого, времени последнего приема пищи, возможностей метаболической активации. Дозированное, постоянное поступление препаратов через кожу исключает большие перепады концентраций, неизбежные при парентеральном пути введения.

Дата добавления: 2015-08-28