б. У большинства больных с синдромом генерализованной резистентности к тиреоидным гормонам нет клинических признаков тиреотоксикоза, а у некоторых больных даже отмечается гипотиреоз. Напротив, при избирательной резистентности гипофиза к тиреоидным гормонам наблюдается тиреотоксикоз. Этот вариант заболевания наследуется, как правило, аутосомно-доминантно и тоже характеризуется нормальным уровнем ТТГ в сыворотке. У одного из больных обнаружили мутацию в 311-м кодоне гена рецептора тиреоидных гормонов, вызывающую нарушение связывания T3. Однако присутствие мутантной формы рецептора не влияло на активность нормальных рецепторов. По-видимому, развитие заболевания у этого больного было обусловлено не доминантно-негативной мутацией гена рецептора T4 и T3, а каким-то другим генетическим дефектом.
в. Очень редко встречается частичная периферическая резистентность к тиреоидным гормонам, приводящая к гипотиреозу.Известен один случай:убольного после тиреоэктомии удавалось поддерживать эутиреоз только путем введения очень высоких доз лиотиронина; уровень ТТГ в сыворотке при этом снижался. Причины и механизмы развития этой формы резистентности к тиреоидным гормонам не выяснены.
Литература
1. Allgrove J, et al. Familial glucocorticoid deficiency with achalasia of the cardia and deficient tear production. Lancet 8077:1284, 1978.
2. Arai K, Chrousos GP. Syndromes of glucocorticoid and mineralocorticoid resistance. Steroids 60:173, 1995.
3. Bichet DG. Nephrogenic diabetes insipidus. Am J Med 105:431, 1998.
4. Bolander FF. Molecular Endocrinology. San Diego: Academic Press, Inc., 1989. P. 78.
5. Clark AJ, et al. Familial glucocorticoid deficiency: one syndrome, but more than one gene. J Mol Med 75:394, 1997.
6. Dufau ML. The luteinizing hormone receptor. Annu Rev Physiol 60:461, 1998.
7. Feldman D, Malloy PJ. Hereditary 1,25-dihydroxyvitamin D-resistant rickets Molecular basis and implications for the role of 1,25(OH)2D3 in normal physiology. Mol Cell Endocrinol 72:C57—C62, 1990.
8. Geffner ME, Golde DW. Selective insulin action on skin, ovary, and heart in insulin-resistant states. Diabetes Care 11:500, 1988.
9. Gelbert L, et al. Chromosomal localization of the parathyroid hormone/parathyroid hormone-related protein receptor gene to human chromosome 3p21.1-p24.2. J Clin Endocrinol Metab 79:1046, 1994.
10. LeRoith D, et al. Insulinlike growth factors and their receptors as growth regulators in normal physiology and pathologic states. Trends Endocrinol Metab 2:134, 1991.
11. McKusick VA. Mapping the genes for hormones and growth factors and the mutations causing disorders of growth. Growth Genet Horm 5:1, 1989.
12. Michell RH. Post-receptor signalling pathways. Lancet 1:765, 1989.
13. Okusa MD, Bia MJ. Bartter's syndrome. In MP Cohen, PP Foa (eds), Hormone resistance and other endocrine paradoxes. New York: Springer, 1987. Pp. 231.
14. Stavrou SS, et al. A novel mutation of the human luteinizing hormone receptor in 46XY and 46XX sisters. J Clin Endocrinol Metab 83:2091, 1998.
15. Taylor SI. Molecular mechanisms of insulin resistance: Lesson from patients with mutations in the insulin receptor gene. Diabetes 41:1473, 1992.
16. Theriault A, et al. Regional chromosomal assignment of the human glucocorticoid receptor gene to 5q31. Hum Genet 83:289, 1989.
17. Tsai-Morris CH, et al. A novel human luteinizing hormone receptor gene. J Clin Endocrinol Metab 83:288, 1998.
18. Usala SJ, Weintraub BD. Thyroid hormone resistance syndromes. Trends Endocrinol Metab 2:140, 1991.
19. Usdin TB, et al. Assignment of the human PTH2 receptor gene (PTHR2) to chromosome 2q33 by fluorescence in situ hybridization. Genomics 37:140, 1996.
20. Van Dop C. Pseudohypoparathyroidism: Clinical and molecular aspects. Semin Nephrol 9:168, 1989.
21. Wu SM, et al. Genetic heterogeneity of adrenocorticotropin (ACTH) resistance syndromes: identification of a novel mutation of the ACTH receptor gene in hereditary glucocorticoid deficiency. Mol Genet Metab 64:256, 1998.
Глава 3. Адренорецепторы, их стимуляторы и блокаторы
Д. Леви
I. Общие сведения. Адренорецепторы — это белки наружной клеточной мембраны, которые распознают и связывают адреналин, норадреналин и синтетические аналоги катехоламинов и опосредуют их физиологическое и фармакологическое действие. Адренорецепторы присутствуют во всех органах, тканях и клетках (см. табл. 3.1). Они участвуют в регуляции обмена веществ, секреции, мышечного сокращения, АД. Различают бета- и альфа-адренорецепторы. Рецепторы обоих типов выделены и очищены, их структура и функции детально исследованы. Показано, что бета-адренорецепторы сопряжены с аденилатциклазой, катализирующей превращение АТФ во второй посредник — цАМФ. Промежуточным звеном между адренорецептором и исполнительными системами клетки (кальциевыми и калиевыми каналами наружной клеточной мембраны, аденилат- и гуанилатциклазами, фосфолипазами A и C, другими ферментами) являются белки, связывающие гуаниловые нуклеотиды (G-белки). Различают два типа G-белков — стимулирующие и ингибирующие. Взаимодействие адренорецепторов с G-белками — важнейшее звено механизма передачи сигналов через клеточную мембрану.
Классификация адренорецепторов основана на различиях их чувствительности к фармакологическим препаратам — адреностимуляторам и адреноблокаторам (характеристика этих препаратов дана в табл. 3.2 и табл. 3.3). Различают альфа1-, альфа2-, бета1-, бета2- и бета3-адренорецепторы.
В основе физиологических реакций, опосредуемых адренорецепторами, лежит их взаимодействие с эндогенными лигандами — катехоламинами. Адреноблокаторы конкурируют с катехоламинами за связывание с рецепторами. Связываясь с рецепторами, но не активируя их, адреноблокаторы препятствуют взаимодействию катехоламинов с рецептором и возникновению клеточной реакции. Адреноблокаторы могут действовать на все адренорецепторы или на отдельные подтипы рецепторов. Например, пропранолол с одинаковой эффективностью блокирует бета1- и бета2-адренорецепторы (неселективный бета-адреноблокатор). Другие вещества (метопролол, бетаксолол и атенолол) блокируют преимущественно бета1-адренорецепторы (селективные бета1-адреноблокаторы), хотя могут влиять и на бета2-адренорецепторы. Фентоламин — конкурентный блокатор обоих подтипов альфа-адренорецепторов. Празозин, теразозин и доксазозин — селективные альфа1-адреноблокаторы. Некоторые вещества, например пиндолол, не только действуют как бета-адреноблокаторы, но и обладают внутренней симпатомиметической активностью (см. табл. 3.3).
Важнейшая фармакологическая характеристика рецептора — специфичность его активного центра в отношении стереоизомеров стимуляторов и блокаторов. Например, правовращающий изомер пропранолола, в отличие от левовращающего, практически лишен бета-адреноблокирующей активности. Лекарственные формы пропранолола представляют собой рацемическую смесь этих энантиомеров.
II. Факторы, влияющие на чувствительность адренорецепторов
А. Симпатическая денервация. Реакции органов-мишеней на катехоламины, действующие как через альфа-, так и через бета-адренорецепторы, усиливаются после симпатической денервации (денервационная гиперчувствительность).
Б. Истощение запасов катехоламинов. Некоторые лекарственные средства, например резерпин, истощают запасы эндогенных катехоламинов. Реакции органов-мишеней на фармакологическую стимуляцию альфа- и бета-адренорецепторов и на раздражение симпатических нервов при этом изменяются и, как правило, бывают выражены сильнее, чем нормальные физиологические реакции (вызванная резерпином гиперчувствительность).
В. Снижение чувствительности (десенситизация) адренорецепторов. Длительное воздействие катехоламинов на клетки, несущие бета-адренорецепторы, подавляет их реакцию на адренергический стимул. Это обусловлено десенситизацией адренорецепторов: несмотря на продолжающуюся активацию рецептора, прирост активности аденилатциклазы становится все меньше и меньше. В некоторых случаях длительное воздействие катехоламинов значительно уменьшает число бета-адренорецепторов. У больных бронхиальной астмой, постоянно получающих бета2-адреностимулятор тербуталин, его бронходилатирующее действие постепенно ослабевает. Этот феномен обусловлен снижением чувствительности адренорецепторов. В опытах in vitro показано, что лейкоциты таких больных обладают пониженной чувствительностью к катехоламинам. Чувствительность не снижается, если адреностимуляторы принимают через день. Длительное применение бета-адреноблокаторов не снижает чувствительности рецепторов, не влияет на их число и не вызывает их конформационных перестроек. Снижение чувствительности рецепторов может быть вызвано только стимуляторами.
Г. Внезапная отмена бета-адреноблокаторов. Длительный прием бета-адреноблокаторов увеличивает чувствительность или число бета-адренорецепторов. Поэтому после отмены этих препаратов эндогенные катехоламины — адреналин и норадреналин, — взаимодействуя с бета-адренорецепторами миокарда, вызывают чрезмерное учащение и усиление сердечных сокращений. Резкая, даже кратковременная отмена бета-адреноблокаторов вызывает рикошетную артериальную гипертонию и тахикардию, а у больных ИБС может спровоцировать приступ стенокардии или инфаркт миокарда. Чтобы предупредить эти осложнения, бета-адреноблокаторы отменяют постепенно, снижая дозу в течение нескольких суток.
Д. Возраст. У новорожденных, недоношенных и у пожилых реакция органов-мишеней, особенно гладких мышц сосудов, на бета-адреностимуляторы и бета-адреноблокаторы снижена. Чувствительность альфа1-адренорецепторов к фенилэфрину и празозину у молодых и пожилых людей одинакова.
Е. Тиреотоксикоз. Под влиянием избытка T3 и T4 количество бета-адренорецепторов в миокарде увеличивается почти в два раза. Этим объясняется возрастание чувствительности миокарда к катехоламинам при тиреотоксикозе.
Ж. Стероидные гормоны. Эстрогены и прогестагены уменьшают число альфа-адренорецепторов в гладких мышцах матки и снижают их чувствительность к катехоламинам.
З. Парадоксальный эффект адреналина. В норме при в/в введении адреналина систолическое АД, диастолическое АД, ЧСС и сердечный выброс возрастают. Прессорный эффект опосредуется альфа1-адренорецепторами периферических артериол, а положительные хронотропный и инотропный эффекты — бета1-адренорецепторами миокарда. Предварительное введение альфа-адреноблокаторов (фентоламина или празозина) приводит к «извращению» прессорного эффекта: в ответ на адреналин диастолическое АД падает. Депрессорный эффект возникает потому, что на фоне блокады сосудистых альфа1-адренорецепторов проявляется действие адреналина на сосудистые бета2-адренорецепторы, опосредующие расширение сосудов. Блокада альфа-адренорецепторов не влияет на положительные хронотропный и инотропный эффекты адреналина, поскольку в миокарде альфа-адренорецепторов очень мало.
III. Эффекты бета-адреноблокаторов
А. ЧСС обычно снижается. Исключения: пиндолол и ацебутолол несколько увеличивают ЧСС из-за их внутренней симпатомиметической активности.
Б. Потребление кислорода миокардом снижается. Это обусловлено снижением ЧСС и силы сердечных сокращений.
В. ОПСС и сосудистое сопротивление в почках увеличиваются. На фоне блокады бета-адренорецепторов проявляется сосудосуживающее действие эндогенных катехоламинов, взаимодействующих с альфа1-адренорецепторами. Риск увеличения ОПСС уменьшается при введении селективных бета1-адреноблокаторов (метопролола, атенолола и бетаксолола).
Г. Глюконеогенез и гликогенолиз подавляются.
Д. Сахаропонижающее действие инсулина усиливается.
Е. АРП снижается (поскольку подавление секреции ренина опосредуется в основном бета1-адренорецепторами).
Ж. Сопротивление дыхательных путей возрастает. Неселективные бета1-адреноблокаторы могут вызвать бронхоспазм. Селективные бета1-адреноблокаторы реже вызывают бронхоспазм, хотя у некоторых больных даже низкие дозы этих препаратов увеличивают сопротивление дыхательных путей.
IV. Изменения обмена липопротеидов. Приведенные данные получены главным образом при обследовании больных артериальной гипертонией.
А. Неселективные бета-адреноблокаторы (например, пропранолол) повышают уровень холестерина ЛПОНП и триглицеридов в сыворотке и незначительно понижают уровень холестерина ЛПВП. Уровень общего холестерина и холестерина ЛПНП существенно не изменяется.
Б. Селективные бета1-адреноблокаторы в меньшей степени влияют на содержание ЛПВП. Препараты, обладающие внутренней симпатомиметической активностью, не увеличивают концентрацию триглицеридов; возможно небольшое, но стойкое увеличение содержания ЛПВП. Мощные селективные бета2-адреностимуляторы при достаточной концентрации в крови также повышают содержание ЛПВП.
В. Альфа1-адреноблокаторы всегда повышают содержание ЛПВП и снижают концентрацию триглицеридов в сыворотке. Иногда незначительно снижаются уровни общего холестерина и холестерина ЛПНП.
V. Сердечная недостаточность. При хронической сердечной недостаточности число бета-адренорецепторов в миокарде и их чувствительность к стимуляторам снижаются. При дилатационной кардиомиопатии, в отличие от аортальной недостаточности, возможна дисфункция только бета1- или только бета2-адренорецепторов. С помощью препаратов, избирательно активирующих сердечные бета1- или бета2-адренорецепторы, можно компенсировать соответствующие нарушения.
VI. Противопоказания к применению бета-адреноблокаторов: бронхиальная астма, выраженная синусовая брадикардия, АВ-блокада, сердечная недостаточность.
Литература
1. Berkowitz BA. Vascular relaxation and aging. In P Vanhoutte, I Leusen (eds), Mechanisms of Vasodilation. New York: Karger, 1978.
2. Brown AM. A cellular logic for G-protein coupled ion channel pathways. FASEB J 5:2175, 1991.
3. Brown J, et al. Evidence for cardiac beta2-adrenoceptors in man. Clin Pharmacol Ther 33:424, 1983.
4. Caron M, Lefkowitz R. beta-Adrenergic receptors: Basic studies and clinical implications. In M Stein (ed.), New Directions in Asthma. Park Ridge, IL: American College of Chest Physicians, 1975.
5. Elliott HL, Reid JL. Evidence for post-junctional vascular alpha2-adrenoceptors in peripheral vascular regulation in man. Clin Sci 65:237, 1983.
6. Ford GA, et al. Age-related changes in adenosine and beta adrenoceptor responsiveness of vascular smooth muscle in men. Br J Clin Pharmacol 33:83, 1992.
7. Gilman AG. G-Proteins and regulation of adenylyl cyclase. JAMA 262:1819, 1989.
8. Glaubiger G, Lefkowitz R. Elevated beta-adrenergic receptor number after chronic propranolol treatment. Biochem Biophys Res Commun 78:720, 1977.
9. Harrison JK, et al. Molecular characterization of alpha1- and alpha2- adrenoceptors. Trends Pharmacol Sci 12:62, 1991.
10. Hausdorff W, et al. Turning off the signal: Desensitization of beta-adrenergic function. FASEB J 4:2881, 1990.
11. Kenakin T. Drugs and receptors. Drugs 40:666, 1990.
12. Klein C, et al. The effect of age on the sensitivity of the alpha1-adrenoceptor to phenylephrine and prazosin. Clin Pharmacol Ther 47:535, 1990.
13. Langer SZ. Presynaptic receptors and their role in the regulation of transmitter release. Br J Pharmacol 60:481, 1977.
14. Lefkowitz R, et al. Hormones, receptors, and cyclic AMP: Their role in target cell refractoriness. Curr Top Cell Regul 17:205, 1980.
15. Levy JV. beta-adrenergic blocking drugs in spontaneous hypertension. Am J Med 61:779, 1976.
16. Plummer AL. Development of drug tolerance to beta2-adrenergic agents. Chest 73(Suppl):949, 1978.
17. Pool P, et al. Metabolic consequences of treating hypertension. Am J Hyperten 4:4945, 1991.
18. Prichard BN. alpha- and beta-blocking agents: Pharmacology and properties. Cleve Clin J Med 58:337, 1991.
19. Ruffulo RR, et al. Structure and function of alpha adrenoceptors. Pharmacol Rev 43:475, 1991.
20. Tota MR, et al. Biophysical and genetic analysis of the ligand-binding site of the beta-adrenoceptor. Trends Pharmacol Sci 12:4, 1991.
Глава 4. Генетика эндокринных болезней
Р. Фок
Цитогенетика
Предмет цитогенетики — исследование нормального хромосомного набора и хромосомных аномалий, лежащих в основе наследственных болезней.
I. Хромосомные аномалии. Нормальный хромосомный набор человека включает 46 хромосом, в том числе 22 пары аутосом и 1 пару половых хромосом XX или XY. Частота хромосомных аномалий у детей, родившихся живыми, составляет 0,7%; у мертворожденных плодов — 5%; при ранних самопроизвольных абортах — 50%. Известно множество хромосомных аномалий, в том числе — связанных с эндокринными болезнями (см. табл. 4.1). Основные типы аномалий:
А. Численные изменения хромосомного набора.
Б. Структурные изменения (аберрации) отдельных хромосом.
Аномалии могут затрагивать как аутосомы, так и половые хромосомы. Если хромосомная аномалия присутствует в половой клетке, то все клетки будущего организма наследуют эту аномалию (что приводит к развитию полной формы наследственной болезни). Хромосомные аномалии могут возникать и в соматических клетках, особенно на ранних стадиях эмбриогенеза. В таких случаях только часть клеток организма имеет хромосомную аномалию (хромосомный мозаицизм). Часто встречается мозаицизм по половым хромосомам.
Для унификации цитогенетических исследований разработана Международная цитогенетическая номенклатура хромосом человека (ISCN, 1978), основанная на дифференциальном окрашивании хромосом по длине. Эта номенклатура позволяет подробно описать каждую хромосому: ее порядковый номер, плечо (p — короткое плечо, q — длинное плечо), район, полосу и даже субполосу. Например, 2p12 обозначает 2-ю хромосому, короткое плечо, район 1, полосу 2.
II. Дифференциальное окрашивание хромосом. Разработан ряд методов окрашивания (бэндинга), позволяющих выявить комплекс поперечных меток (полос, бэндов) на хромосоме. Каждая хромосома характеризуется специфическим комплексом полос. Гомологичные хромосомы окрашиваются идентично, за исключением полиморфных районов, где локализуются разные аллельные варианты генов. Аллельный полиморфизм характерен для многих генов и встречается в большинстве популяций. Выявление полиморфизмов на цитогенетическом уровне не имеет диагностического значения.
А. Q-окрашивание. Первый метод дифференциального окрашивания хромосом был разработан шведским цитологом Касперссоном, использовавшим с этой целью флюоресцентный краситель акрихин-иприт. Под люминесцентным микроскопом на хромосомах видны участки с неодинаковой интенсивностью флюоресценции — Q-сегменты. Метод лучше всего подходит для исследования Y-хромосом и потому используется для быстрого определения генетического пола, выявления транслокаций (обменов участками) между X- и Y-хромосомами или между Y-хромосомой и аутосомами, а также для просмотра большого числа клеток, когда необходимо выяснить, имеется ли у больного с мозаицизмом по половым хромосомам клон клеток, несущих Y-хромосому.
Б. G-окрашивание. После интенсивной предварительной обработки, часто с применением трипсина, хромосомы окрашивают красителем Гимзы. Под световым микроскопом на хромосомах видны светлые и темные полосы — G-сегменты. Хотя расположение Q-сегментов соответствует расположению G-сегментов, G-окрашивание оказалось более чувствительным и заняло место Q-окрашивания в качестве стандартного метода цитогенетического анализа. G-окрашивание дает наилучшие результаты при выявлении небольших аберраций и маркерных хромосом (сегментированных иначе, чем нормальные гомологичные хромосомы).
В. R-окрашивание дает картину, противоположную G-окрашиванию. Обычно используют краситель Гимзы или флюоресцентный краситель акридиновый оранжевый. Этим методом выявляют различия в окрашивании гомологичных G- или Q-негативных участков сестринских хроматид или гомологичных хромосом.
Г. C-окрашивание используют для анализа центромерных районов хромосом (эти районы содержат конститутивный гетерохроматин) и вариабельной, ярко флюоресцирующей дистальной части Y-хромосомы.
Д. T-окрашивание применяют для анализателомерных районов хромосом. Эту методику, а также окрашивание районов ядрышковых организаторов азотнокислым серебром (AgNOR-окрашивание) используют для уточнения результатов, полученных путем стандартного окрашивания хромосом.
III. Цитогенетические исследования in vitro. Информативность этих исследований зависит от типа клеток, состава культуральной среды, продолжительности культивирования клеток, а также от применения добавок, синхронизирующих клеточный цикл или подавляющих метаболизм.
А. Метафазный анализ. Чаще всего используют 72-часовые культуры лимфоцитов, стимулированных фитогемагглютинином. На правильно приготовленном препарате метафазной пластинки должно быть видно не менее 500—550 полос в расчете на гаплоидный набор хромосом. Если результат нужно получить быстрее, исследуют 48-часовую культуру лимфоцитов или свежий препарат клеток костного мозга. Указанные методы позволяют обнаружить численные нарушения кариотипа, но их чувствительность недостаточна для анализа небольших аберраций.
Б. Профазный анализ. Путем синхронизации клеточного цикла и применения ингибиторов синтеза веретена деления можно блокировать митоз на стадиях поздней профазы или прометафазы. На этих стадиях хромосомы спирализованы не полностью и на них видно гораздо больше полос, чем на метафазных хромосомах (более 800 полос на гаплоидный набор). Методика очень чувствительна, но сложна, поэтому ее используют только для детального анализа аномалий, предварительно выявленных более простыми методами.
В. Другие методы
1. Культивирование клеток в присутствии кластогенных веществ для исследования разрывов и реагрегации хромосом.
2. Культивирование в среде с недостатком фолиевой кислоты для выявления участков ломкости хромосом.
3. Культивирование фибробластов кожи или клеток других органов для выявления аномалий половых хромосом.
IV. Молекулярная цитогенетика. Это группа методов анализа хромосом с применением молекулярных зондов.
А. Флюоресцентная гибридизация in situ. Зондами служат меченные флюоресцентными красителями олигонуклеотиды, комплементарные повторяющимся последовательностям ДНК. Эти зонды гибридизуются с интерфазными или метафазными хромосомами. Под люминесцентным микроскопом на препаратах интерфазных клеток или метафазных пластинок видны яркие флюоресцирующие пятна. Метод чаще всего применяют для быстрого установления пола, выявления трисомии и других типов анеуплоидии в интерфазных клетках, а также для цитогенетического анализа опухолевых клеток.
Б. Раскрашивание хромосом. Для детального анализа какой-либо одной хромосомы используют набор флюоресцентных олигонуклеотидных зондов, комплементарных разным нуклеотидным последовательностям этой хромосомы. Зонды «раскрашивают» нужную хромосому независимо от ее положения в клетке или структурной целостности. Таким путем выясняют происхождение маркерных хромосом и малых дупликаций.
В. Малокопийные зонды. Зонд, комплементарный уникальной последовательности ДНК, может быть использован для обнаружения известной мутации, связанной с определенным фенотипом (с целью уточнения диагноза). Методика дает хорошие результаты при выявлении субмикроскопических делеций. Такие делеции описаны при синдромах Прадера—Вилли и Ди Джорджи. Применяют флюоресцентные, меченные радиоактивным изотопом или биотинилированные зонды.
Наследственные болезни
Принято различать хромосомные, моногенные и полигенные (мультифакториальные) наследственные болезни.
V. Хромосомные болезни
А. Аномалии аутосом. Моносомия по любой из аутосом обычно приводит к внутриутробной гибели плода. Моносомия — самый частый вариант хромосомной аномалии при самопроизвольных абортах. Трисомии по аутосомам характеризуются меньшей летальностью, но вызывают тяжелейшие пороки развития у детей, родившихся живыми. У больных с мозаицизмом клиническая картина менее выражена, а выживаемость выше, чем при полной форме трисомии. С помощью дифференциального окрашивания хромосом было установлено, что численные изменения в системе аутосом часто сопровождаются небольшими делециями и дупликациями. Если у пробанда обнаружены численные или структурные аномалии хромосом, исследуют кариотип родителей для исключения сбалансированных перестроек (это необходимо для определения повторного риска рождения больного ребенка).
1. Синдром Дауна. Генетические дефекты, лежащие в основе синдрома Дауна, —самая частая причина врожденных пороков развития и умственной отсталости.Распространенность синдрома Дауна велика: он обнаруживается у 1 из 670 новорожденных. Примерно в 94% случаев синдром обусловлен трисомией по 21-й хромосоме. У 3% больных наблюдается мозаицизм. В остальных случаях синдром вызван спорадической или наследуемой транслокацией 21-й хромосомы. Как правило, такие транслокации возникают в результате слияния центромеры 21-й хромосомы и другой акроцентрической хромосомы. Фенотип больных определяется трисомией 21q22. Повторный риск рождения ребенка с синдромом Дауна у родителей с нормальным кариотипом составляет около 1%. Повторный риск у лиц с мозаицизмом и носителей сбалансированной транслокации существенно выше. Пожилой возраст матери — единственный фактор риска, для которого четко установлена связь с синдромом Дауна. Эндокринные нарушения: первичный гипогонадизм (у больных мужского пола — в 100% случаев), врожденный первичный гипотиреоз (вследствие дисгенезии щитовидной железы), приобретенный первичный гипотиреоз, тиреотоксикоз.
2. Трисомия по 18-й хромосоме (синдром Эдвардса) встречается у новорожденных с частотой от 1:3300 до 1:10 000; у девочек бывает в 3 раза чаще, чем у мальчиков. Больные дети часто рождаются недоношенными или переношенными. Нарушения при трисомии по 18-й хромосоме гораздо тяжелее, чем при синдроме Дауна; лишь 50% пробандов доживают до 2-месячного возраста; 10% живут 1 год. Средняя продолжительность жизни мальчиков — 60, девочек — 280 дней. Клиническая картина: череп необычной формы (узкий лоб и широкий выступающий затылок), низкое расположение ушей, микрогнатия, сгибательная контрактура кистей и стоп, дисплазия стоп, пороки сердца, сильная задержка психического развития. Главные нарушения обмена веществ и эндокринные расстройства: гипоплазия подкожной клетчатки, сильная задержка роста. Дисгенезия щитовидной железы или надпочечников встречается менее чем у 10% больных.
3. Трисомия по 13-й хромосоме (синдром Патау) обнаруживается у новорожденных с частотой около 1:5000 и связана с широким спектром пороков развития. Наиболее распространенные дефекты: микрофтальмия или анофтальмия, расщелины верхней губы и твердого неба, наличие непарной резцовой кости, голопрозэнцефалия. Эндокринные нарушения: гипопитуитаризм, гетеротопия поджелудочной железы, гипоплазия наружных половых органов.
4. Риск эндокринных заболеваний повышен и при других численных и структурных аномалиях аутосом, таких, как триплоидия (модальное число хромосом 69), синдром Вольфа—Хиршхорна (делеция 4p) и делеция короткого плеча 18-й хромосомы. Детально изучены синдромы, обусловленные небольшими делециями, для выявления которых применяют высокоразрешающие цитогенетические методы или методы молекулярной генетики. Эта группа болезней включает:
а. Синдром Прадера—Вилли. Клиническая картина: мышечная гипотония, ожирение, непропорционально маленькие стопы и кисти, вторичный гипогонадизм. Примерно у половины больных обнаружены делеции 15q11—13.
б. МЭН типа IIa (см. также гл. 45). Семейное заболевание с аутосомно-доминантным наследованием. Клиническая картина: медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитома, иногда — гиперпаратиреоз или другие аномалии паращитовидных желез. В нескольких семьях обнаружена небольшая интерстициальная делеция 20р.
Дата добавления: 2015-09-29; просмотров: 17 | Нарушение авторских прав
| <== предыдущая лекция | | | следующая лекция ==> |