Цитолитический синдром представляет собой нарушение целостности мембран гепатоцитов и их органелл. В зависимости от выраженности и длительности воздействия этиологического фактора он,сопровождается обратимыми и необратимыми нарушениями их структуры и функции. Клетки, подвергающиеся цитолизу, чаще сохраняют свою жизнеспособность (обратимый цитолиз), но характеризуются повышенной проницаемостью мембран и нарушением их функции с последующим восстановлением при устранении повреждающего фактора. Необходимо разграничение непосредственных проявлений цитолиза от его последствий - сокращения объёма функциональных единиц (печёночно-клеточной недостаточности), то есть цитолитический синдром сопровождается развитием или утяжелением печёночной недостаточности, но неравнозначен ей.
Основой диагностики синдрома являются биохимические методы, позволяющие быстро и в ранние сроки выявить цитолиз по поступлению содержимого гепатоцитов в кровь.
1. Увеличение индикаторных ферментов – ЛДГ-5; АЛТ и АСТ (при соотношении АЛТ к АСТ более 1). Спецификой токсического цитолиза является преобладающий рост ГГТП (гамма-глютамин-транс-пептидазы). Умеренный рост ЩФТ (щелочной фосфатазы) является сопутствующим.
2. Увеличение связанного билирубина, уровень которого быстро нарастает пропорционально цитолизу, обуславливая выраженность шафрановой желтухи, но и быстро снижается при прекращении цитолиза. Превышение связанным билирубином почечного порога (40 микромоль/л) ведёт к окрашиванию мочи (желчные пигменты).
Возможен изолированный рост ферментов без достоверного увеличения связанного билирубина.
3. Нередко умеренное увеличение сывороточного железа из-за распада белково-
железистых соединений печёночного депо (гемосидерин).
Учитывая этиопатогенетические механизмы, возможна следующая группировка причин, вызывающих цитолиз, что является основой диагностического поиска.
1. Вирусообусловленный цитолиз:
А) вирусы гепатитов, вызывая защитный иммунный ответ организма (антитела, №К-клетки) в стадию размножения (репликации), ведут к иммунному лизису вирусоинфицированных гепатоцитов, то есть организм освобождается от вирусов ценой цитолиза; поэтому необходимо выявление меток репликации вирусов, что позволяет связать цитолиз с конкретным вирусом; стадия интеграции вируса В цитолизом не сопровождается;
Б) вирус гепатита Д обладает прямым цитолитическим эффектом, что обуславливает выраженный цитолиз при его репликации.
2. Аутоиммунный цитолиз связан, в частности, с дефектом Т-супрессорной системы:
А) врождённым - аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз печени со спонтанной (значительный дефект) или экзогенно спровоцированной (умеренный дефект) аутоагрессией, когда поступление аутоантигена ведёт к неконтролируемой выработке аутоантител, агрессии №К-клеток, диктующих назначение глюкокортикоидов или цитостатиков. Диагноз аутоиммунного гепатита правомочен при отсутствии меток вирусов.
Б) приобретённом - обусловленным поражением Т-супрессоров и макрофагов вирусами гепатита В, С, Д и, поэтому назначение глюкокортикоидов, не подавляющих репликацию вирусов, а лишь уменьшающих защитный цитолиз, противопоказано или резко ограничено.
3. Токсический цитолиз:
А) дозозависимый цитолиз – наглядным примером является этанол, безусловно токсическая доза которого (240 г), прогрессивно снижается при хроническом алкоголизме вследствие жирового гепатоза; аналогично действие промышленных и бытовых токсинов (хлорированные углероды, производные бензола, инсектициды, дефолианты); дозозависимый эффект также присущ цитостатической терапии.
Б) дозонезависимый цитолиз (идиосинкразия) обусловлен индивидуальной чувствительностью клеток, связанной с неполноценностью её мембрпн и органоидов; наиболее частой причиной его является применение гепатотропных лекарственных препаратов.
4. Вторичный цитолиз является следствием эндогенных интоксикаций как при собственно патологии печени, так и при других патологических процессах:
А) вследствие накопления в крови токсических фракций желчных кислот при длительном холестазе любой этиологии;
Б) при накоплении токсических метаболитов – печёночная недостаточность, сахарный диабет;
В) при инфекционных процессах, дисбактериозе кишечника;
Г) опухолевый цитолиз при первичном раке печени (гепатома) или вторичном (метастатическом).
ХОЛЕСТАТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ.
Холестатический синдром является следствием нарушения экскреции и транспорта компонентов желчи из гепатоцитов в 12 перстную кишку. В зависимости от локализации патологического процесса выделяют два уровня холестаза – внепечёночный (подпечёночный) и внутрипечёночный.
1. Внепечёночный холестаз является следствием обтурации или сдавленияобщего желчного протока с последующей желчной гипертензией и регургитацией компонентов желчи в кровь через естественные сообщения желчных капилляров с пространствами Диссе:
А) желчекаменная болезнь – болевой холестаз;
Б) патология поджелудочной железы (рак, фиброзно-индуративный панкреатит, кисты), дуоденального соска, опухоли желчных путей – безболевой холестаз.
Следует отметить, что при внепечёночном холестазе пролиферация эпителия протоков (митогенное влияние желчных кислот), дегенерация и некроз гепатоцитов развиваются уже через 36 часов после обтурации. При этом острая обтурация может сопровождаться увеличением активности АЛТ и АСТ более, чем в 10 раз (как при остром вирусном гепатите). Локализовать уровень поражения (вне- и внутрипечёночного) помогают: эндоскопия, ЭРХПГ, ЧЧХГ, холесцинтиграфия, магнито-резонансная холангиография.
2. Внутрипечёночный холестаз. Причины внутрипечёночного холестаза не всегда очевидны: первичный билиарный цирроз, лекарственный гепатит, первичный склерозирующий холангит, вирусы (чаще С,), алкоголь, аутоиммунный гепатит. В настоящее время в классификации хронических гепатитов отсутствует понятие хронического холестатического гепатит, а указывается конкретная нозология холестатического синдрома.
А) внутриканальцевый холестаз вследствие иммуно-воспалительного поражения междольковых и внутридольковых (вставочных) желчных протоков – первичный билиарный цирроз, реже лекарственные, редко вирусные и аутоиммуннные гепатиты. Повышенная проницаемость и регургитация желчи ведут к поступлению её компонентов в кровь;
Б) внутриклеточный холестаз, в основе которого лежат парциальные, последовательные нарушения метаболизма, внутриклеточного транспорта и экскреции компонентов желчи из гепатоцита в желчный капилляр. Происходит сбрасывание компонентов желчи через синусоидальный полюс гепатоцита в пространство Диссе и кровь (парахолия). Наблюдается определённая последовательность холестаза. Чаще инициально нарушается экскреция холестерина, затем желчных кислот и в последнюю очередь связанного билирубина с их накоплением в крови (зуд задолго предшествует желтухе). Причинами внутриклеточного холестаза могут являться лекарственные препараты, первичный билиарный цирроз, реже вирусные гепатиты, алкоголь.
Несмотря на разные уровни холестаза основные клинико-биохимические проявления его однотипны и складываются из последствий накопления компонентов желчи в крови (холемия) и нарушений функции кишечника при её отсутствии (ахолия).
1. Холемия.
А) нарушение эксреции холестерина ведёт к гиперхолестеринемии, внутриклеточному (ксантолазмы) и подкожному (ксантомы) отложению холестерина, являющемуся внешним маркёром хронического холестаза. Выявляются плоские или возвышающиеся образования мягкие, жёлтого цвета вокруг глаз, на ладонных складках, под молочными железами, на шее, груди и спине. Реже туберозные ксантомы (в виде бугорков) – в области крупных суставов на разгибательной ловерхности, ягодицах. При устранении причин холестаза или снижении уровня холестерина (печёночно-клеточная недостаточность) они могут подвергаться обратному развитию.
Б) поступление желчных кислот в кровь сопровождается диффузным зудом, меланозом кожи, эмоциональной лабильностью, бессоницей брадикардией с экстрасистолией, гипотонией и вторичным цитолизом. Увеличение холеглицина в крови отражает степень холемии.
В) механическая желтуха обусловлена накоплением связанного билирубина в крови с окрашиванием мочи (желчные пигменты). В зависимости от длительности и постоянства холестаза можно выделить оттенки желтушного окрашивания: шафрановый – при остром, перемежающемся холестазе (желче-каменная болезнь); зеленоватый - присущий постоянной, затяжной обтурации (опухоль) и тёмно-оливковый - при длительном внутрипечёночном холестазе (первичный билиарный цирроз, лекарственные гепатиты, первичный склерозирующий халангит).
Г) увеличение маркёров холестаза – ЩФТ и ГГТП, а также лейцинаминопептидазы и 5-нуклеотидазы. Необходимо разграничение печёночной и костной фракции ЩФТ при её повышении.
2. Ахолия.
А) снижение поступления связанного билирубина в кишечник и соответственно образования стеркобилина ведёт к обесцвечиванию кала и уменьшению или отсутствию уробилина в моче. Полное обесцвечивание кала требует исключения внепечёночного холестаза.
Б) уменьшение поступления желчных кислот ведёт к нарушению эмульгирования и расщепления нейтральных жиров с увеличением содежания их в кале (стеаторея) более 5% от съеденного или 5 г сутки.
В) нарушение всасывания жирорастворимых витаминов: А – куриная слепота (гемиролапия), нарушение эпитализации; Д; Е – нарушение эпителизации, антиоксидантной защиты, бесплодие; К.
Г) билиарный ревматизм - условное обозначение комплекса клинических
проявлений поражений костно-суставной системы: остеопороз, оссалгии, разрушение зубов, редко остеомаляции (спонтанные переломы), артралгии, артрозо-артриты, возникающие вследствие:
-снижение всасывания Са в кишечнике из-за его связывания нейтральными жирами (нерастворимые мыла) с последующей декальцификацией костей и гипокальциемией;
-снижение всасывания витамина Д;
-активация остеокластов (костных макрофагов) желчными кислотами и уменьшение пролиферации остеобластов под действием билирубина.
Д) геморрагический диатез синячково-гематомного типа из-за нарушения всасывания витамина К со снижением синтеза в печени К-зависимых факторов свёртывания (гипопротромбинемия, увеличение МНО). Иньекция викасола исправляет гипопротромбинемию.Дополнительным фактором кровоточивости является повреждающее действие желчных кислот на эндотелий и тромбоциты.
ИММУННО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ СИНДРОМ.
Иммунно-воспалительный синдром (ИВС) представляет собой стойкую реакцию иммуннокомпетентной системы на повторяющийся (персистирующий) антигенный стимул - полный набор вирусных антигенов в стадию репликации или аутоантигены. Персистирующая антигенная стимуляция ведёт к стойким активации и пролиферации лимфо- моноцитарных ростков и к их перемещению в органы мишени с образованием лимфо-, плазмо-, моно-, гистиоцитарных инфильтратов.
Данные изменения обнаруживаются при вирусных гепатитах если репликация вируса с цитолизом продолжается более 6 месяцев или имелись повторные эпизоды репликации (рецидивы), сохраняясь в межрецидивный период. При иммуннообусловленных гепатитах (АИГ, ПБЦ) выраженность изменений отражает степень аутоагрессии, зависящей от дефекта Т-супрессорной системы. Присутствие ИВС является обязательным критерием хронизации процесса.
Указанные процессы сопровождаются рядом физикально-инструментальных, биохимических и иммунологических проявлений, позволяющих не только диагносцировать ИВС, но и установить его этиологическую обусловленность. Кроме того, выраженность ИВС является критерием степени активности хронического гепатита и обуславливает ряд печёночных (цитолиз, холестаз) и внепечёночных проявлений.
1. Пролиферация и миграция иммуннокомпетентных клеток проявляется в гепато-спленомегалии и лимфоаденопатии:
А) увеличение печени обусловлено, в частности, лимфо-,плазмо-, моно-, гистиоцитарной инфильтрации, что является морфологическим критерием ХГ и
отражает активность этиологического фактора. В связи с этим при исследовании пункционного биопата, необходимого для дифференциальной диагностики, устанавливается не только хронизация процесса, но и степень гистологической активности иммунных клеток в ответ на повреждающий фактор – интенсивность репликации вируса в гепатоцитах или степень аутоагрессии. Чаще морфологические изменения в биопатах неоднородны, поэтому учитывается их наибольшая выраженность.
1 степень гистологической активности характеризуется лимфо-макрофагальной инфильтрацией в основном портальных трактов без разрушения терминальной пластины (персистирующий гепатит старой классификации); возможны отдельные скопления иммунных клеток внутри долек (лобулярный гепатит старой классификации). Указанное соответствует 1 степени активности патологического процесса – репликации вирусов или аутоагрессии.
2 степень гистологической активности проявляется в виде интенсивной пролиферацией иммунных клеток, приводящей к разрушению терминальной пластины и проникновению лимфо-макрофагального инфильтрата в дольку по направлению к центру с заполнением мезенхимальными клетками пространства Диссе и просвета синусоидов. Некрозы гепатоцитов на границе дольки с портальным трактом (перипортальные) обозначаются как ступенчатые. В их зоне выявляются агрессивные лимфоциты (№К-клетки), внедряющиеся в цитоплазму гепатоцитов. Данная морфологическая характеристика соответствует ХГ со 2 степенью активности.
3 степень – прогрессирующая лимфо-макрофагальная реакция приводит к развитию рассекающих, активных септ, распространяющихся по ходу осевых синусоидов к центру дольки. Возникают обширные лобулярные некрозы, как бы соединяющие между собой портальный тракт и центральную вену – мостовидные некрозы (агрессивный гепатит старой классификации). Указанное отражает 3 степень активности гепатита.
На месте лимфо-гистиоцитарных инфильтратов и некрозов формируется соединительная ткань, отражая собой предшествующие поражения. Слабая степень фиброза характеризуется портальной и перипортальной его локализацией, умеренная – наличием порто-портальных фиброзных тяжей и тяжёлая – порто-центральными септами, более значимыми в перспективе развития цирроза печени.
Б) повышение активности мезенхимальных элементов селезёнки прешествует увеличению её размеров, в связи с чем сцинтиграфия позволяет в более ранние, чем УЗИ, сроки и с большей достоверностью выявить наличие ИВС. Накопление изотопа в селезёнке (более 15% от общей активности) отражает интенсивность макрофагального поглощения, нарастающего параллельно мезенхимальной активности, и позволяет лишь предположить хронизацию процесса.
В) лимфоаденопатия отражает антигеноиндуцированную плазмоклеточную пролиферацию, особенно выраженную при АИГ и менее постоянную при ПБЦ.
2. Стойкая диспротеинемия, наблюдаемая при ХГ, обусловлена в основном гиперпродукцией антител, представляющих собой гамма-глобулиновую фракцию:
А) косвенным отражением увеличения фракции крупнодисперсных белков является ускоренное СОЭ, положительные формоловая, тимоловая, сулемовая пробы, ложноположительная РВ;
Б) увеличение фракции гамма-глобулинов при электрофорезе белков плазмы параллельно активности ИВС;
В) увеличение общих иммунноглобулинов М при клинике внутрипечёночного холестаза предполагает ПБЦ.
3. Наличие противовирусных антител является свидетельством контакта с вирусом:
А) при гепатите В выявляются антитела к поверхностному антигену (анти-НВ Аг или НВ Ав). Обнаружение их при отсутствии меток репликации вируса указывает на перенесенный контакт с вирусов, выздоровление и абсолютный или относительный вторичный иммунитет (20% населения Мсквы). Аналогично их появление после вакцинации. Однако поствакционный иммунитет мене длителен (5-10 лет), что требует контроля их титра для определения сроков ревакцинации. Наличие антител к ядерному антигену (анти-НвсАг или НвсАв) из класса иммунноглобулинов М указывает на репликацию вируса и требует определение ДНК-НВУ, так как эти антитела могут сохоаняться в сыворотке от нескольких месяцев до 1 года после перенесенного острого гепатита В. Наличие НВс-антител только из класса иммунноглобулинов G скорее служат маркёром перенесенной инфекции.
Б) Обнаружение антител к вирусам гепатита С и (анти-НСV, анти-Н V) в связи с очень высоким риском хронизации процесса (80%) требует определения РНК вирусов, указывающих на репликацию. Отсутствие РНК при наличии антител может быть связано с элиминацией вируса после перенесенной инфекции, реже с низким уровнем виремии (ниже порога чувствительности ПЦР).
В) обнаружение антител к вирусу Д (анти-НДV) из класса иммунноглобулинов М предполагает его репликацию с последующим подтверждением по РНК-НДV. Персистенция этих антител коррелирует с активностью НДV инфекции и повреждением печени.
Персистенция полного набора антител вирусов с образованием иммунных комлексов стимулирует пролиферацию макрофагальных элементов мезенхимы селезёнки, а также может вести к иммуннокомплексному поражению почек по типу гломерулонефрита.
4. Трактовка патогенетической роли аутоантител в формировании хронических заболеваний печени не однозначна. С одной стороны декларируется безусловно цитолитическое действие всего выявляемого спектра аутоантител. С другой стороны аутоантитела подразделяются на две группы: аутоантитела-свидетели, выполняющие санитарную функцию, и аутоантитела-агрессоры, отражающие дефект Т-супрессорной системы.
А) аутоантитела-свидетели отражают естественную реакцию иммунной системы на поступление антигенных детерминант при повреждении клеточных структур любой этиологии и направлены на элиминацию крупномалекулярных структур деструкции. Учитывая естественную гибель клеток, они обнаруживаются и в норме, увеличиваясь в острый период повреждения. При полноценной функции Т-супрессоров выработка их тормозиться по мере уменьшения аутоантигенного стимула. Как правило, они низкого титра и направлены к поверхностным клеточным структурам – к поверхностному липопротеину, антимитохондриальные и не имеют полиорганной направленности.
Б) аутоантитела-агрессоры образуются при врожденной или приобретённой неполноценности иммунного надзора, в частности Т-супрессорной системы. В зависимости от выраженности дефекта заболевание может развиться спонтанно (выраженный дефект) или после экзогенных повреждающих провокаций с длительным поступлением аутоантигена и срывом иммунной толерантности. Характерно увеличение антител к глубоким клеточным структурам: антитела к ДНК, антинуклеарный фактор(АНФ) с обнаружением ЛЕ-клеток в периферической крови - АИГ, реже ПБЦ; антитела к внутренней мембране митохондрий эпителия протоков (ПБЦ). Нередко широкий спектр аутоантител с клиническими и лабораторными проявлениями, что отражает глубокий и распространённый дефект Т-супрессорной системы. В клинической картине присутствие и значимость аутоиммунного компонента устанавливается по органным и системным проявлением: антитела к синовиальным (артриты) и серозным (полисерозиты) оболочкам; к экзокринным (сухой синдром Шегрена –поражение слюнных и слёзных желёз) и эндокринным (аутоиммунный тиреоидит) железам; к клеткам крови с положительной реакцией Кумбса (иммунные цитопении); к эпителию кишечника (язвенный колит), а также васкулиты, дерматиты, альвеолиты, миокардит.
Однако, в настоящее время, полисистемные проявления при хронических вирусных гепатитах чаще рассматриваются как вирусоиндуцированные поражения. Распространённое инфицирование вирусами разных органов и тканей сопровождается последующей реакцией иммунной системы, направленной на искоренение вируса с образованием иммунных инфильтратов.
Следующие синдромы могут быть сопутствующими при хронических гепатитах или являться обоснованием диагноза – цирроз печени.
ПЕЧЁНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ (ПН).
Выделяют две основные формы ПН – печёночно-клеточная (гепато-целлюлярная, истинная, эндогенная) и печёночно-циркуляторная (шунтовая, порто-системная энцефалопатия, ложная, экзогенная).
Печёночно-клеточная недостаточность (ПКН) является следствием прогрессирующего уменьшения функциональной паренхимы печени (истинная) в результате некроза и дистрофии гепатоцитов. Её развитию и утяжелению предшествует цитолитический синдром (желтуха, гиперферментемия). Учитывая лишь частичную обратимость цитолиза, ПКН неуклонно прогрессирует (стадийность) от эпизодов при обострении ХГ до стойких проявлений при сокращении массы функционирующей паренхимы в 1,5-2 раза (цирроз печени). Снижение детоксикационной функции печени сочетается с угнетением метаболической (эндогенной) функции.
Печёночно-циркуляторная недостаточность (ПЦН) развивается за счёт шунтирования крови из портального коллектора в систему полых вен (системный кровоток) через расширенные анастомозы. Токсические метаболиты микробного пищеварения в толстой кишке поступают через анастомозы в системный кровоток, оказывая прежде всего церебротоксическое действие (порто-системная энцефалопатия). В случае достаточной функции печени рециркуляция крови через печёночные артерии снижает уровень токсинов в крови до субнормального уровня при сохранении выраженной энцефалопатии (ложная). ПЦН чаще развивается остро после экзогенных провокаций (экзогенная), увеличивающих образование церебротоксических метаболитов в кишечнике, прежде всего из белка и аминокислот: пищеводно-желудочные кровотечения, избыточное употребление белка, пищевых тиксинов, пищевые токсико-инфекции, дисбактериоз. При этом нередко присоединяются индикаторы цитолиза (вторичного).
В чистом виде ПКН развивается как при острых поражениях печёночной паренхимы (острый вирусный гепатит, токсические поражения), так и при начальных рецидивах хронических гепатитов. ПЦН формируется параллельно портальной гипертензии, поэтому при циррозах печени преобладают смешанные варианты, когда на фоне неуклонно прогрессирующей ПКН возникают эпизоды ПЦН, поддающиеся коррекции.
Патогенез.
Церебротоксические продукты кишечного микробного метаболизма играют ведущую роль в развитии ПЦН - шунтовые индикаторы.
1. Аммиак образуется как эндогенно (30-40%) при дизаминировании аминокислот, так и поступает в кровяное русло из кишечника (70-60%) при расщеплении любых азотосодержащих веществ под действием кишечной флоры. Гемотрансфузии служат дополнительным источником аммиака, увеличивая на треть концентрацию его в крови при переливании 250 мл крови. Верхняя граница нормы составляет 100 мкг% или 35 мкмоль-л. Косвенным отражением его накопления является снижение мочевины (ниже 2 ммоль-л), продукта обезвреживания аммиака в печени.
2. Меркаптаны, поступающие из кишечника, также являются продуктом микробного пищеварения серосодержащих аминокислот, в частности, метионина, цистеина.
3. Фенолы (ароматические спирты – фенол, индол, скатол) образуются из арамотических аминокислот под действием микробной флоры.
Следует отметить, что указанные вещества помимо выраженного церебротоксического эффекта оказывают гепатодепрессивный и цитолитический эффект (вторичный цитолиз), утяжеляя ПКН.
4. Низкомолекулярные жирные кислоты – изовалериановая, капроновая, маслянная. В частности, гамма-амино-маслянная, образующаяся в кишечнике снижает чувствительность рецепторов нервной клетки к медиаторам, повышая чувствительность к седативным препаратам, что необходимо учитывать при лечении печёночных больных.
5. Увеличение суточного уробилина при отсутствии ПКН 2 ст. является индикатором объёма шунтируемой крови и риска развития ПЦН.
6. Накопление в крови термогенных субстанций граммотрицательной флоры ведёт к субфибрилитету, а затем и к гипертермии, что требует дифференциации с воспалительными процессами, так как назначение антибактериальной терапии помимо отсутствия эффекта ведёт к утяжелению дисбактериоза.
Следующие признаки более характерны для ПКН.
1. Нарушение инактивации биологически активных веществ:
А) снижение активности печёночной холинэстеразы, гистаминазы ведёт к накоплению в крови ацетилхолина и гистамина с последующими биологическими эффектами - ваготония с брадикардией и гипотонией, повышение секреции и моторики желудка с развитием эрозий и язв, бронхоспазм и бронхорея, кожный зуд, узкие зрачки;
Б) снижение моноаминоксидазной активности с накоплением серотонина, способствующего портальной и лёгочной гипертензии и церебральной ишемии;
В) накопление промежуточных метаболитов катехоламинов (ложные нейротранссмитеры) ведёт к блокаде адренорецепторов и сопровождается мышечной гипотонией и тремором;
Г) снижение синтеза ангиотензиногена в печени утяжеляет сосудистую гипотонию и повышает чувствительность к ингибиторам АПФ;
Д) нарушение активации кининов с повышенной сосудистой проницаемостью.
Накопление активности вазодилятирующих и снижение синтеза вазопрессорных биологически активных веществ ведут к падению АД и коллапсу.
1. Снижение инактивации стероидных гормонов ведёт к их накоплению и появлению соответствующих клинических симптомов:
А) прожестеронов с сосудистыми звёздочками и печёночными ладонями;
Б) изменение вторичных половых признаков за счёт эстрогенемии у мужчин (выпадение волос, геникомастия, импотенция) и андрогенемии у женщин (гирсутизм, атрофия грудных желёз и матки, дис- и аминорея, бесплодие);
В) развитие отёчного синдрома вследствие вторичного гиперальдостеронизма;
Г) снижение инактивации гликозидов наперстянки.
2. Снижение захвата свободного билирубина и уробилина с накоплением их в крови и нарастающей уробилинурией.
3. Нарушение депонирования и активации витаминов с последующими полигиповитаминозами.
5) Нарушение обмена:
А) белков – гипоальбуминемия;
Б) жиров – гипохолестеринемия;
Г) углеводов - гипогликемия натощак с диабетоподобной кривой после нагрузки глюкозой из-за нарушения синтеза и запасов гликогена в печени; более чувствительна и специфична нагрузка галактозой - после приёма 40г её с мочой выделяется за 6 часов более 3 г.
6) Накопление органических кислот (пировиноградной, молочной, янтарной, альфа-кетоглютаровой) и их метаболитов (ацетона, бутиленгликоля) ведёт к ацидозу с глубоким шумным дыханием Каусмауля (ацидотическим).
7)Нарушение синтеза факторов свёртывания ведёт к гипокоагуляции с геморрагическим синдромом синячково-гематомного типа – гипопротромбинемия не исправляется иньекцией викасола.
8) Прогрессирующая гипокалиемия и гипомагниемия сопровождаются нарастанием анемии, патологической сонливости, ступору. Гипокалиемия, приводя к внутриклеточному ацидозу, снижает запасы гликогена, антитоксическую функцию и увеличивает продукцию аммиака, что может привести к прогрессированию ПКН после чрезмерного диуреза и выпускания асцитической жидкости.
ПКН по своей выраженности подразделяется на 3 степени.
1 степень – латентная, обзначается как синдром малых признаков. Она обусловлена накоплением нейротоксинов и снижением отдельных метаболических функций:
А) последствия нейротоксинов – снижение памяти, интеллекта, работоспособности, колебания настроения (апатия – раздрожительность), нарушения сна (сонливость – бессоница), часто головные боли, адинамия, вегетативные расстройства (обмороки, гипергидроз);
Б) нарушения метаболических функций – явления гиповитаминозов: серая сухая кожа с гиперпигментацией открытых частей (шея бродяги), белые, эмалевые ногти, хейлит, лакированные губы, язык, гемералопия (куриная слепота); сосудистые знаки, иктеричность склер; снижение аппетита, непереносимость алкоголя, жирной пищи, тошнота, отрыжка, метеоризм, нарушения стула, снижение веса.
Лабораторные критерии: снижение печёночной холинэстеразы, положительный тест с галактозой.
2 стадия – субкомпенсированная характеризуется грубой неврологической симптоматикой, глобальными нарушениями детоксикации и метаболизма:
А) вялость, безразличие, нарушения координации, атаксия, выраженная адинамия, атрофия мышц, мелкий тремор, гиорефлекия, нарушения равновесия (проба Ромберга), нистагм, регидность, хореоатоидные движения, эпилептические припадки - вследствие токсико-метаболических нейро-мио- и миелопатии; субфебрилитет, переходящий в гипертермию;
Б) метаболические нарушения в виде:
- увеличение свободного билирубина, уробилина, снижение стеркобилина;
- гипоальбуминемия, гипохолестеринемия, гипогликемия натощак;
- эндокринные расстройства: геникомастия у мужин, гирсутизм у женщин;
- вторичный гиперальдостеронизм с отёчным синдромом;
- гематологические признаки дефицита В-12;
- метаболический ацидоз с компенсаторной гипервентиляцией;
- геморрагический диатез синячково-гематомного типа.
3 стадия обозначается как печёночная кома и подразделяется на 3 подстадии:
А) прекома - может развиваться постепенно или внезапно (ПЦН): появляется чувство тревоги, тоски, эйфории или апатии, ухудшается ориентация, немотивированное поведение;
Б) угрожающая кома – спутанность сознания, дезориентация, приступы возбуждения, иногда с бредом, сменяющиеся депрессией; реакция на болевые раздражители сохранена, сухожильные рефлексы повышены, размашистый, хлопающий тремор дистальных отделов конечностей, хоатическое подёргивание мышц;
В) кома – отсутствие сознания и реакции на боль, регидность затылочных мышц, патологические рефлексы, генерализованные клонические судороги, параличсфинктеров, остановка дыхания и сердечной деятельности.
ПОРТАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ.
Портальной гипертензией считается повышение давления 100 мм водяного столба (норма 40-60 мм вод.ст. или 3-5 мм рт.ст.), определяемого методом спленопортометрии.
В зависимости от локализации препятствия оттоку крови из портальной системы в нижнюю полую вену различают следующие уровни портальной гипертензии:
- внутрипечёночный блок (85%) обусловлен в основном циррозом печени и значительно реже обширными опухолями, кистами, болезнями крови;
- подпечёночный блок (12-13%) связан с нарушением оттока крови по воротной вене вследствие сдавления (опухоли поджелудочной железы, кисты, метастазы), тромбозы, облитерация;
- надпечёночныё блок (2-3%) является следствием нарушения оттока по печёночной вене и встречается при синдроме Бадди-Киари, констриктивном перкардите, пороках трёхстворки, прежде всего стеноза.
Наиболее высокий уровень давления достигается при подпечёночном блоке.
Следующие анатомо-функциональные факторы ведут к повышению давления в портальной систмеме при хронических заболеваниях печени:
А) пресинусоидальный блок – сдавление междольковых разветвлений воротной вены иммунно-воспалительными инфильтратами с последующим фиброзом; при преобладании этого компонента (чаще ХГ) портальная гипертензия развивается раньше, асцит – позже и редко обратим;
Б) постсинусоидальный блок - сдавление центральной вены дольки при центролобулярных некрозах и воспалении или узлами регенерирующих гепатоцитов чаще при токсических (этаноловых) повреждениях.; блокада оттока крови из синусоидов ведёт к повышению давления в них с большим образованием лимфы в пространствах Диссе, превышающем дренажную способность лимфатической системы; асцит развивается раньше и нередко обратим, портальная гипертензия – позже;
В) синусоидальный блок - вследствие пролиферации эндотелия и купферовских слеток; существенное значение имеет увеличение концентрации серотонина, ведущее к сокращению синусоидов и спазму гладкомышечных сфинктеров воротной вены, коррегируемое антисеротониновыми препаратами.
Наиболее ранним косвенным свидетельством портальной гипертензии является расширение при УЗИ основного ствола и внутрипечёночных ветвей воротной и селезёночной вен. Затруднение оттока по воротной вене ведёт к варикозному расширению анастомозов (функционирующих и в норме – сброс до 10% крови), обеспечивающих больший сброс крови в обход иечени в бассейн верхней и нижней полых вен. Клинически значимыми являются следующие порто-кавальные анастомозы между:
- кардиальными венами желудка (воротная вена) и венами пищевода (верхняя полая вена), выявляемые при рентгеноскопии контрастированного пищевода (округлые тени,выдающиеся в просвет) и визуально при эзофагогастроскопии;
- верхнегеморроидальными (воротная вена) и средне- и нижнегеморроидальными (нижняя полая вена), определяемыми в виде внутренних геморроидальных узлов.; следует отметить, что удаление их при кровотечении способствует росту портальной гипертензии и появлению пищеводных кровотечений;
- пупочной веной (воротная вена) и венами брюшной стенки (верхняя и нижняя полые вены – голова Медузы, что необходимо учитывать при выборе места парацентеза (кровотечения).
Синдром нарушенного всасывания в кишечнике является следствием портальной гипертензии и ранним клиническим проявлением его является метеоризм. Он возникает из-за нарушения обмена газов между кровью и токой кишкой и предшествует асциту (дождю предшествует ветер). Накопление асцита способствует портальной гипертензии.
Провацирующим фактором кровотечений из расширенных анастомозов являются портальные кризы, возникающие при повышении внутрибрюшного давления: натуживание при запорах, физических нагрузках; метеоризм, переедание,
Сброс крови через анастомозы в системный кровоток, минуя печень, ведёт к развитию ПЦН. Косвенным показателем степени сброса крови и риска развития ПЦН является увеличение суточного уробилина при отсутствии клинико-биохимических признаков ПКН 2 степени.
ОТЁЧНО-АСЦИТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ.
Наличие жидкости во внеклеточном пространстве (полостные и периферические отёки) у больных с хроническими заболеваниями печении имеют многофакторную обусловленность, что и определяет выбор адекватной терапии.
Патогенетические механизмы накопления жидкости в брюшной полости (асцит) представлены в порядке их значимости:
- поступление осмотически активной лимфы в брюшную полость из печени вследствие постсинусоидального блока; жидкость содержит большое количество белка (альбумина) и пениться при выпускании по типу экссудата; при этаноловых (токсических) поражениях асцит инициально нередко развивается без видимых признаков портальной гипертензии и в связи с частой обратимостью постсинусоидального блока может полностью исчезать; кроме того, создание искусственных анастомозов между грудным лимфатическим протоком и нижней полой веной, увеличивающих лифатический дренаж печени, пришло на смену разгрузочных порто-кавальных шунтов в хирургическом лечении резистентных асцитов, увеличивающих риск ПЦН;
- повышение гидростатического давления в капиллярах портальной системы при портальной гипертензии увеличивает транссудацию в соответствии с законом Старлинга;
- развивающаяся при ПКН гипоальбуминемия снижает онкотическое давление крови, удерживающее волу в капиллярах, что также ведёт к трассудации (закон Старлинга);
- снижение инактивации альдостерона с его накоплением в крови (вторичный гиперальдостеронизм)и последующей задежкой натрия и воды почками;
- повышение сосудистой проницаемости вследствие накопления биологически активных вещест (гистамин, кинины) имеет меньшее значение.
Помимо асцита нередко наличие жидкости в плевральных полостях, чаще справа. Для развития периферических отёков значимы лишь три последних механизма, в связи с чем накопление асцита предшествует появлению отёков.
Наиболее часто дифференциацию отёчного синдрома при заболеваниях печени приходиться проводить с недостаточностью кровообращения. Для ЦП характерна следующая хронологическая последовательность клинических признаков: увеличение печени – асцит – периферические отёки – одышка, что отличает от последовательности при НК: одышка (застой в лёгких) - отёки –увеличение печени - асцит. При правожелудочковой типе НК повышается давление в нижней полой вене (неполное коллабирование её на вдохе при УЗИ), что нехарактерно для ЦП.
ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЙ СИНДРОМ ГИПЕРСПЛЕНИЗМ.
Условное понятие, объединяющее по схожести гематологические проявления, различные этиопатогенетические механизмы, сочетающиеся с увеличением размеров селезёнки (гиперспленизм):
- анемия макроцитарная с тенденцией к гиперхромии (увеличение МСУ и МСН):
- тромбоцитопения;
- лейкопения с абсолютной нейтропенией и относительным лимфо- и моноцитозом.
Уточнение механизмов цитопении в каждом конкретном случае необходимо для выбора патогенетической терапии. Предполагаются следующие механизмы цитопении в порядке их частотной значимости:
- дефицит печёночного депо и нарушения обмена В-12 и реже фолиевой кислоты; доказательством указанной обусловленности является ретикулоцитарный криз на 5 сутки их назначения;
- увеличение плацдарма (кладбища) механического внутриселезёночного кроверазрушения и депрессорного влияния гиперспленизма на гемопоэз;
- последствия ИВС в виде пролиферации и повышенной активности лимфо-макрофагальных элементов селезёнки и антителообразования с последующим внутриклеточным гемолизом, что подтверждается положительной реакцией Кумбса и требует при тяжёлых цитопениях назначения глюкокортикоидов;
- в настоящий момент предполагается непосредственное инфицирование вирусами системы кроветворения.
ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ СИНДРОМ.
Характер геморрагий зависит от преимущественности нарушений гуморального, клеточного или сосудистого звеньев гемостаза. При хронических заболеваниях печени чаще наблюдается сочетание причин и следовательно клинико-лабораторных проявлений.
1. Смешанный (синячково-гематомный) тип кровоточивости из-за дефицита К-зависимых факторов свёртывания, чаще диагносцируемого по гипопротромбинемии (снижение индекса, увеличение МНО):
- дефицит витамина К (холестаз) с последующей коррекцией гипопротромбинемии инькцией викасола:
- при тяжёлой ПКН (нарушение синтеза) с неэффективным викасолом;
- 2 фаза ДВС синдрома – гипокоагуляция потребления.
2. Петехиально-пятнистый (синячковый) тип вследствие тромбоцитопении, часто кровоточивость слизистых –носовые, желудочно-кишечные.
3. Редко васкулитно-пурпурный тип, обусловленный иммунно-коплексным поражением сосудов – микротромбоваскулит.
Многофакторная обусловленность геморрагического синдрома требует всестороннего лабораторного исследования и точного подбора доз тромбогенных, реже антикоагулянтных препаратов в связи с зыбкой гранью передозировки и осложнений.
ХРОНИЧЕСКИЕ ГЕПАТИТЫ (ХГ).
Хронический гепатит – хроническое (более 6 месяцев), диффузное, воспалительно дистрофическое поражение печени, характеризующеяся неспецифической лимфо-, плазмо-, моно-, гистиоцитарной инфильтрацией портальных трактов, гепатоцеллюлярным некрозом, гиперплазией купферовских клеток, умеренным фиброзом при сохранении дольковой структуры органа.
Указанное определение, являясь по существу морфологическим, не содержит необходимых условий нозологической самостоятельности заболевания, Поэтому в соответствии с классификацией 1994 г. ХГ рекомендуется рассматривать не как единую болезнь, а как клинико-морфологический синдром, включающий группу болезней печени, вызываемых различными причинами, объединённых присутствием иммунно-воспалительного синдрома.
Лос-Анжелеская классификация(1994 г.) выделяет основные характеристики ХГ: этиологию, патогенез, степень активности и стадию хронизации процесса.
Руковдствуясь особенностями этиопатогенеза, выделяют следующие виды ХГ:
1. Вирусный ХГ - 70-75% случаев.
2. Аутоиммунный ХГ (АИГ) - 1-5%.
3. Первичный билиарнй цирроз (ПБЦ) – 5-10%.
4. Лекарственный гепатит (лхг) 10-15%.
5. 5. Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) очень редко.
6. 6. Хронический неидентифицированный гепатит.
Учитывая причинную неопределённость иммунной обусловленности АИГ и ПБЦ, выделение этих форм носит не этиологический, а патогенетический характер.
ХРОНИЧЕСКИЕ ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ.
Вирусная инфекция является основным этиологическим фактором формирования ХГ, обуславливая 70-75% от общего числа заболеваний. Хронизация инфекции доказана для вирусов гепатита: В (60-70% больных с хроническими вирусными гепатитами); С и,сходных по характеристике вирусов (10-15%); Д (5%). Последними из группы вирусов были клонированы иидентифицированы вирусы гепатита G и ТТУ. Учитывая масштабную вакцинацию против вируса В, его частотная характеристика имеет тенденцию к снижению, обуславливая и уменьшение гепатита Д, в то время как удельная частота остальных форм вирусных гепатитов будет возрастать.
Частота хронизации острого вирусного гепатита В (НВУ) составляет около 10% с последующей трансформацией в цирроз печени у 20-25% больных ХГ, а при сочетании с супеинфекцией вирусом Д (НДУ) у 70-80% больных. Переход острого вирусного гепатита С (НСУ) в хронический наблюдается в 80% случаев с исходом в цирроз печени.
Вирусный гепатит В (НВУ).
Инфекция НВУ – одна из самых распространённых вирусных инфекций человека. По данным ВОЗ, более 25% населения уже были инфицированы НВУ (обнаружение антител к НВsАг) и от 5 до 10% являются его носителями. НВУ высокоустойчив к внешним воздействиям и сохраняет инфекциозность при: комнатной температуре 3 месяца, в холодильнике – 6 м, в замороженном виде и в высушенной плазме 15-25 лет, при автоклавировании в течение 30 мин. И при стерелизации сухим паром – 60 минут.
Основным резервуаром вируса в природе являются здоровые вирусоносители (5% населения) и больные хроническим гепатитом (5%), у которых показатель инфицированности окружающих составляет 25-50% в зависимости от активности процесса.
1. Большое значение в распространении НВУ имеют естественные пути передачи инфекции:
А) передача вируса половым путём является основной причиной инфицирования, наиболее частой в возрасте 16-25 лет, когда вероятна смена сексуальных партнёров;
Б) вертикальная передача вируса матерью - антигеноносительницей своему плоду (до 30% инфицирования) во время родов (интранатальный период), что диктует необходимость пассивно-активной иммунизации новорожденных;
В) возможно инфицирование в постнатальный период с молоком и слюной; поэтому для диагностики вирусных заболеваний печени необходимо выявление меток инфицирования вирусом и заболеваний печени у родителей.
Вышеперечисленное обуславливает целесообразность вакцинации всех новорожденных в постнатальный период вне зависимости от инфицирования матери.
2. Парэнтеральные пути заражения:
А) оперативные вмешательства, чаще малые (стоматологические), иньекционная терапия, наркоманы, акупунктуры, экстракорпоральные методы очищения крови;
Б) эндоскопические исследования;
В) медицинские работники хирургического профиля, имеющие контакт с кровью и её компонентами;
Г) переливание крови и её компонентов (реже эритромассы);
Д) бытовые процедуры – татуировки, проколы ушных мочек, маникюр, бритьё.
Вирус гепатита В представляет собой ДНК содержащий вирус. Липопротеиновая оболочка вируса содежит поверхностнй антиген – НВsАг, выявляемый в крови (плазма, сыворотка) и являющийся меткой присутствия вируса в организме в стадии репликации или интеграции. Также на оболочке располагаются протеины пре-, играющие важную роль в прикреплении и проникновении вируса в клетку. Их больше в полных вирионах, чем в частицах НВ Аг. Ядерный протеин НВУ состоит из нуклеокапсида, сформированного из агрегированных димеров НВ Аг, которые включают двойную циркулярную ДНК и ДНК-полимеразу. НВсАг обычно в сыворотке не определяется, но выявляется в поражённых клетках (биопаты, лейкоциты). НВеАг представляет собой растворимый компонент НВ Аг и выявляется в крови за пределами клетки, являясь меткой репликации вируса. Однако при мутации вириона продукция его может прекращаться при продолжающейся репликации, делая данный маркёр неинформативным. Существует мнение, что мутанты вызывают более агрессивное течение острого и хронического гепатитов. ДНК вируса имеют два значимых локуса: ген, кидирующий синтез поверхностных протеинов и пре-, и ген С, кодирующий ядерные с и е протеины, которые могут встраиваться в ДНК клеток, обуславливая стадию интеграции.
НВsАг обнаруживается в крови, семени, вагинальном секрете, слюне, грудном молоке, моче, желче, асцитической, синовиальной и спинномозговой жидкости. Он начинает выявляться в сыворотке больных ОВГ -В в садии инкубации за 2-6 недель до клинических признаков цитолиза. Он персистирует в остром периоде и исчезает из крови при реконвалесценции (через 3-6 месяцев). Сохранение его свыше 6 месяцев предполагает хронизацию процесса. У небольшой части он остаётся на долгие годы (фаза интеграции). Характерно, что НВ Аг исчезает перед появлением антител (анти-НВ Аг или НВ Ав). Эти антитела наблюдаются в период реконвалесценции и указывают на абсолютный или относительный иммунитет - 25% населения. В настоящее время НВ Ав появляются после вакцинации (рекомбинантный НВ Аг), обеспечивая посредством блокады прикрепительного белка вируса поствакционный иммунитет, более стойкий у детей и менее – у взрослых (5-10 лет), таким образом уровень НВ Ав определяет сроки ревакцинации.
Анти-НВ Аг (НВ Ав) обнаруживаются приблизительно одновременно с цитолизом. НВ Ав из класса иммунноглобулинов М свидетельствует о репликации вирусов, в то время как Нв Ав из класса иммунноглобулинов могут персистировать в течение нескольких лет после острого гепатита и у всех носителей. Они не несут защитной и диагностической функции. Длительное сохранение НВ Ав из иммунноглобулинов М (свыше 6 месяцев) отражает продолжающуюся репликацию с переходом в ХГ.
Анти – НВ Аг (НВ Ав) определяются в свободном состоянии после исчезновения НВ Аг, что свидетельствует о прекращении репликации вируса и рассматривается как благоприятная иммуннологическая динамика - обычно развивается длительная ремиссия ХГ. Кровь с НВ Ав менее заразна, чем кровь с НВ -антигенемией. НВ Ав диагностической значимости не имеют, но играют большую роль в развитии иммуннокомлексных васкулитов (гломерулонефрит, узелковый периартериит).
При заражении НВУ выделяют два типа процессов – репликация (размножение) и интеграция (встривание) фрагментов ДНК вируса в геном клетки.
1. Репликация. При попадании НВУ в кровь он прикрепляется к оболочке гепатоцита посредством прикрепительного белка (пре-), что обуславливает его проникновение в клетку. Наличие НВ Ав, блокируя прикрепительный белок, препятствуют инфицированию клеток. Проникнув в клетку, ДНК вируса находиться в свободном, экстрахромосомном состоянии, поэтому обнаружение НВУ-ДНК в крови, биопатах, лейкоцитах является самым надёжным и чувствительным показателем репликации вируса. Происходит трансляция с локусов ДНК вируса генов с и е на транскрипционную РНК с последующими: репликацией вирусного генома и синтезом вирусных белков псредством клеточных ферментов. В ядрах гепатоцитов происходит репликация ДНК вируса, синтез НВсАг, а в цитоплазме – НВ Аг. Установлен факт репликации вируса и вне печени - в клетках крови (лимфоциты, макрофаги), костного мозга, лимфоузлах, селезёнке, эндотелии, экзокринных железах (слюные, молочные, поджелудочная) почках, коже, сперматозоидах. Следовательно, отражением репликации вируса, обуславливающей цитолиз, является обнаружение НВУ-ДНК, НВ Аг, НВ Ав из иммунноглобулинов М в крови, НВ Аг и НВУ-ДНК в биопатах и лейкоцитах.
2. Интегративный процесс лежит в основе антигеноносительства и персистенции вирусной инфекции при ХГ. Интеграции вируса всегда предшествует репликация, Происходит встраивание фрагментов ДНК вируса в ДНК клетки, такое состояние обозначается как хромосомное или интегральное. Фрагменты ДНК вируса встраиваются в различных участках ДНК клетки – дискретно. В этом случае полных форм вируса, способных к размножению (цитолизу) нет, но клеточная ДНК включает в себя информацию по репродукции структур вируса. Несмотря на отсутствие полных форм вируса, в стадии интеграции сохраняется риск инфицирования, так как интегрированная ДНК, попав вместе с клетками (кровь, трансплантат) в организм реципиента, служит программой его репродукции.
Интеграция может быть представлена в двух видах:
А) трансляционный тип – происходит растормаживание (экспрессия) лишь встроенного гена с его считкой (трансляций) на транскрипционную РНК и изолированным синтезом НВ Аг внутри клетки с последующим поступлением его в кровь – НВ - антигенемия;
Б) нетрансляционный тип, когда в крови отсутствуют маркёры вируса, но в клеточном геноме обнаруживается интегрированная вирусная ДНК. Указанное и определяет возможность инфицирования при переливании крови и её производных с отсутствием НВ Аг и при пересадке органов.
Интеграция обнаруживается чаще при длительной виримии и зависит от стабильности клеточного генома, активности вирусной полимеразы и выявляется у 5-10% перенесших вирусную инфекцию. Полная элиминация вирусов с исчезновением НВ Аг и последуюшим иммунитетом происходит у 90% инфицированных. Менее, чем у 1% развивается массивный цитолиз со смертельным исходом. При менее остром течении (более 6 месяцев) продолжающаяся репликация ведёт к ХГ непрерывно-рецидивирующего течения, когда неполные ремиссии сочетаются с обнаружением НВУ-ДНК и исходом в цирроз печени, чаще в течение 1-2 лет.
|
Существенную роль в в хронизации процесса и его обострениях играют мутантные формы НВУ, которые позволяют избегать иммунного надзора организма, так появление мутантов в течение 2 лет отмечено у 40% больных с ХГ.
Вирусоиндуцированные клеточные реакции гиперчувствительности замедленного типа в стадию репликации обуславливают перемещение в инфицированные органы, в частности в печень, лимфо-макрофагальных элементов с формированием лимфо-, плазмо-, моно-, гистиоцитарных инфильтратов, отражающих включение иммунно-воспалительного синдрома и хронизацию процесса. Снижение продукции интерферона (ИФ) или ингибиция клеточного ответа на ИФ имеет большое значение в хронизации процесса.
Большая частота бессимптомного НВ -носительства (более 5% в Европе, до 20% в Азии, Африке, Латинской Америке) требует разграничения так называемого здорового носительства от персистирующей НВ –инфекции (ХГ). К НВ -носителям ошибочно относят до 40% больных с ХГ. Поэтому все НВ -положительные, а таже лица с цитолитическим и иммунно-воспалительным синдромами должны подвергаться детальному обследованию, включая пункционную биопсию печени. Антигеноносительство чаще наблюдается при субклинических формах, так как меньшая выраженность иммунной защиты обуславливает и меньший цитолиз, что более характерно для детского возраста.Грудные дети перенесшие НВУ инфекцию становяться НВ -носителямив 90% случаев, дети - в 20-30% и взрослые – в 5-10% случаев. Наличие вирусоносительства, даже в стадии интеграции, повышает риск развития развития гепатоцеллюлярной карциномы (первичного рака печени) в 3-% раз.
Вирусный гепатит С (НСУ).
Вирус гепатита С является РНК содержащим вирусом. Вариабельность генома во многом обуславливает отсутствие иммунитета против реинфекции НСУ и возможность множественного инфицирования различными вариантами НСУ. Указанное препятствует созданию вакцины и влияет на эффективность антивирусной терапии при хронической НСУ-инфекции. Неполноценность иммунной реакции обуславливает как низкий уровень защитного цитолиза, так и высокий риск хронизации (80-()%) с исходом в цирроз печени и нередко в гепатому.
Диагностика НСУ-инфицирования основана на обнаружении антител к вирусу (анти-НСУ) с последующим уточнением фазы репликации по НСУ-РНК. Анти-НСУ положительных лиц следует рассматривать как потенциально опасных в плане заражения. Наличие антител при отсутствии РНК вируса (10-20%) предполагает его элиминацию, не исключая низкий уровень виремии – ниже порога чувствительности ПЦР (полимеразной цепной реакции).
НСУ достаточно широко распространён и выявляется у 1-2% населения Европы, достигая 4-10% в Африке, Ближнем Востоке, Азии, Восточной Европе.Основным путём заражения является парентеральный: наркоманы, трансфузия крови и её компонентов, медработники, контактирующие с кровью, реже гемодиализ, трансплантация органов. Низкий уровень виремии делает менее значимым непарентеральные механизмы передачи: сексуальные, бытовые, заражение плода матерью. Помимо иммуннообусловленного предполагается прямой цитолитический эффект вируса.
Основным методом диагностики хронизации гепатита С является морфологическое исследование печени, позволяющее установить активность процесса, не всегда коррелирующую с уровнем трансаминаз и гамма-глобулинов крови.Морфологическим своеобразием является интенсивная пролиферация гепатоцитов при малой выраженности некрозов.
Системность поражений, наблюдаемая при НСУ-инфекции у 40-45% больных, отражает генерализованный характер инфицирования вирусами многих органов и тканей, где происходит их репликация: лимфоидный тиреоидит Хошимото, В-клеточные лимфомы с частой смешанной криоглобулинемией, идиопатическая тромбоцитопения, апластическая анемия, синдром Шегрена (лимфоцитарный сиалоаденит), узелковый периартериит, гломерулонефрит, поражения кожи. Так снижение криоглобулинов, выявляемых более, чем у 50% больных, с исчезновением клинических признаков наблюдалось при эффективности интерферона параллельно исчезновению РНК-НСУ из сыворотки крови. Репликация вируса в иммуннокомпетентных клетках (макрофаги, лимфоциты) периферической крови, селезёнки, лимфоузлах приводит к нарушению их иммуннологической функции с развитием аутоагрессивных процессов. Распространённость НСУ и Н У среди больных с диагнозом аутоиммунный гепатит составляет 20-30% и указывает на существенную роль вирусообусловленных поражений иммунной системы.
Вирусный гепатит Д (НДУ).
Вирус гепатита Д представляет собой неполный РНК-содержащий вирус. Он характеризуется недостатком пре- пептидов, которые обуславливают проникновение НДУ в клетку. НДУ использует НВ Аг, покрывающий вирусную частицу, что способствует её клеточному захвату и гепатотропности. Вирус гепатита В при этом может находиться как в стадии репликации, так и интеграции с экспрессией гена. то есть необходимо присутствие НВ Аг в крови. Репликация вируса Д требует содействия вируса В, поставляющего поверхностный антиген для построения его оболочки. 5-19% носителей НВУ-инфекции инфицированы также и НДУ.
Заражение происходит в основном парентерально (кровь и её препараты, иньекции), но возможен и половой путь инфицирования. Происходит как коинфекция НВУ и НДУ, так и суперинфекция – инфицирование на фонеХГ-НВУ или здорового вирусоносительства.
Вирус гепатита Д, оказывая прямое цитолитическое действие, ведёт к утяжелению поражения печени с быстрым развитием печёночной недостаточности, поэтому быстро прогрессирующие формы НВУ-инфекции требуют исключения НДУ-супер- или коинфекции.
Иммуннологическими маркёрами репликации являются: дельта-антиген (Даг) – в крови, ткани печени; антитела к антигену Д из класса иммунноглобулина М - кровь, плазма, сыворотка; РНК-НДУ – в плазме, сыворотке, лейкоцитах, биопатах. Изолированные антитела (анти-НДУ) из класса иммунноглобулинов джи не являются меткой репликации и выявляются в период реконвалесценции. Вирус гепатита Д, также как и В, С,, может являться этиологическим фактором аутоиммунных синдромов и способствовать развитию гепатоцеллюлярной карциномы.
КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ.
Цитилитический синдром является доминирующим в клинической картине хронических вирусных гепатитов в стадии обострения (репликации). Его выраженность зависит от активности репликации вируса и ответной защитной иммунной реакции организма, направленной на его искоренение. Стадия интеграции гепатита В цитолизом не сопровождается – ремиссия.
Продолжительность репликации НВУ колеблется от 6 месяцев до многих лет. Приблизительно у 50% больных в течение 5 летнего срока отмечается сероконверсия (исчезновение НвеАг) с прекращением репликации вируса и исчезновением цитолиза, но сохраняется высокий риск рецидивов, особенно при НВ -носительстве, Однако, у 20% Нве-отрицательных больных цитолиз и репликация вируса по данным ДНК и НвсАг в биопате печени продолжаются. У этих больных выделен мутант, неспособный продуцировать НвеАг. Существует мнение, что мутанты вызывают более агрессивное течение ХГ. Частота мутаций увеличивается с длительностью заболевания и лечением ИФ. У 10-15% больных репликация продолжается с присутствием всех меток. Указанное определяет выделение непрерывно-рецидивирующих и интермитирующих форм течения.
Наибольшая выраженность цитолиза наблюдается при суперинфицировании НВУ вирусов НДУ, когда на фоне монотонного течения ХГ-В или здорового носительства НВ Аг развивается тяжёлое некротическое обострение цитолитически - холестатического характера, убыстряющего (в течение 2-3 лет) прогрессирование печёночно-клеточной недостаточности с исходом в цирроз. При этом активность АСТ выше, чем АЛТ. При НДУ-суперинфекции репликация вируса В чаще снижается, при сохранении НВ Аг в крови, но может возникнуть и обострение гепатита с появлением меток репликации. Отмечен довольно большой процент бессимптомныых сочетаний НВУ и НДУ инфекций, поэтому необоснованное назначение при ХГ-В преднизалона или других иммуннодепрессантов, снижающих иммунную реактивность, может сопровождаться репликацией НДУ и активацией цитолиза.
Хронические гепатиты С и, учитывая низкий уровень репликации и виремии,а также защитного цитолиза, чаще протекают с изолированным увеличением АЛТ и АСТ. Вирусы С и вызывают поражение желчных протоков с синдромом внутрипечёночного холестаза. НСУ-инфекция значительно чаще, чем НВУ-инфекция приобретает хроническое течение. При бессимптомном течение ХГ-С анти-НСУ обнаруживаются случайно, поэтому определение РНК-НСУ и морфологическое исследование биопата печени является необходимым. Персистенция НСУ может наблюдаться у больного несмотря на нормализацию трансаминаз и отрицательный тест на РНК-НСУ в сыворотке, в этих случаях РНК обнаруживается в печени и других тканях. В большинстве случаев ХГ-С протекает бессимптомно, от момента заражения до первых клинических и лабораторных проявлений проходит длительный латентный период (10-20 лет) и заболевание часто диагносцируется на стадии цирроза с печ.ночно-клеточной недостаточностью и портальной гипертензией. Редко при посттрансфузионных гепатитах неблюдается острое течение с исходом в цирроз в течение года. Риск развития гепато-целлюлярной карциномы при НСУ-инфекции в № раза выше, чем при НВУ-инфекции.
Следует отметить, что наличие других заболеваний, в первую очередь алкоголизма, влияние гепатотоксических лекарств, коинфекция гепатотропными вирусами (НВУ, НДУ, НСУ), вирусами ВИЧ может обусловить большую активность цитолиза и прогрессирования в цирроз печени.
Выявление стойких признаков ИВС служит основание для обоснования хронизации вирусного гепатита.
Степень гепатомегалии не может служить существенным признаком хронического гепатита и только пункционная биопсия печение является достоверным его критерием. Увеличение печени отражает совокупность обратимых (островоспалительные, дистрофические), частично обратимых (иммунные инфильтраты) и необратимых (регенераторные, фибропластические) процессов. Присутствие лимфо-, плазмо-, моно-, гистиоцитарных инфильтратов, выявляемых даже при отсутствии цитолиза и меток репликации вирусов, указывает на хронизацию процесса. Степень гистологической активности более точно характеризует активность этиологического фактора. Отсутствие структурных изменений (некроза гепатоцитов, лимфо-макрофагальных инфильтратов) в печёночной дольке при наличии гепатоцитов с матово-стекловидным помутнением свдетельствует о здоровом носительстве. Морфологические подразделения на доброкачественный (персистирующий) и активный (агрессивный) гепатиты, положенное раннее в классификацию гепатитов, в настоящее время рассматривается лишь как характеристика её активности.
Спленомегалия обнаруживается физикально у 30% больных и более постоянно инструментальными методами (УЗИ, сцинтиграфия). Учитывая крайнюю редкость пункционной диагностики, повышенное накопление изотопа в селезёнке при изолированном НВ и анти-НСУ носительстве следует рассматривать как косвенное свидетельство хронизации процесса.
В патогенезе поражения органов при вирусных гепатитах обсуждается как их опосредованный цитопатический эффект, обусловленный защитными иммуннологическим реакциями, направленными на элиминацию вирусов, так и репликация вирусов в лимфо-макрафагальных элементах с нарушением их иммуннологической функции, в частности снижение Т-супрессорного надзора и толерантности к аутоантигенам. В органах обнаруживаются лимфо-макрофагальные элементы, отражающие их миграцию в вирусоинфицированные органы, что расценивалось раньше только как следствие аутоагрессии.
Внепечёночные поражения при вирусных гепатитах наблюдаются в основном в сочетании с поражением печени, но могут расцениваться, выходя на первый план в клинической картине, как самостоятельные заболевания (особенно у женщин). Указанное более характерно для гепатитов С и, когда цитолиз мало выражен или не выявляется (до 40% больных).
Системность поражений при вирусных гепатитах (особенно С) отражает генерализованный характер инфекции. Чаще выявляются поражения экзокринных желёз - синдром Шегрена (при отсутствии АНФ и -А антител), поражение поджелудочной железы, реже эндокринных - щитовидной железы (тиреоидит Хошимото), островкового аппарата (сахарный диабет). Возможно поражение кожи по типу крапивницы, узловой и мультиформной эритемы, красный плоский лишай. Указанное связано как с выявлением репликации вирусов (чаще НСУ) в кератоцитах, так и с криоглобулинемией. Нередко репликация вирусов в стенке сосудов (узелковый периартериит, болезнь Такаясу). Более, чем у 50% больных с ХГ-С выявляется смешанная криоглобулинемия (особенно у женщин среднего и пожилого возраста с длительным течением инфекции). В составе криопреципитатов выявляются РНК-НСУ и анти-НСУ. Последствия криоглобулинемии проявляются в виде кожных эритем, артралгий, с-ма Рейно, лёгочных васкулитов, интерстициального фиброза, гломерулонефрита, периферической полинейропатии и др..
Особую группу при вирусных гепатитах составляет патология системы крови (20-40%): иммунные цитопении (анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз), апластическая анемия, В-лимфомы, которые также рассматриваются как следствие инфицирования или вирусообусловленного срыва иммунной толерантности.
Указанная полисистемность поражений привела к первоначальной гипердиагностике (10-15%) аутоиммунного гепатита, требующего глюкокортикоидной терапии, эффективность которой в виде уменьшения цитолиза подтверждала диагноз. Однако, глюкокортикоиды и при вирусных гепатитах временно эффективны вследствие подавления защитного цитолиза. В настоящее время исключение вирусообусловленных состояний резко сократило частоту аутоиммунных гепатитов(1-5%) и показания к глюкокортикоидной терапии.
Печёночно-клеточная недостаточность развивается параллельно активности цитолиза с частичным восстановлением функции в период ремиссии. При сохранении цитолиза она неуклонно прогрессирует до стойких проявлений 2-3 степени, указывая на сокращение объёма функционирующей паренхимы на 40-50%, то есть на развитие цирроза печени.
Дата добавления: 2015-09-29; просмотров: 46 | Нарушение авторских прав
| <== предыдущая лекция | | | следующая лекция ==> |
| Таблицы диагностики по маркерам (анализам) | | |