Тема: глазные лекарственные формы

ТЕМА: ГЛАЗНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

Среди широкого ассортимента лечебных средств, использу­емых современной научной медициной, лекарственные формы для глаз занимают особое место, а их производство — предмет самостоятельного раздела фармацевтической технологии, что объясняется уникальными особенностями органа зрения человека (своеобразие строения и свойств), взаимодействием с лекарственны­ми веществами различных тканей и жидкостей глаза.

Ранимость глазных тканей, огромное число заболеваний органа зрения (абсцессы века и глазницы, аниома, блефарит, глаукома, трахома, катаракта и ряд других заболеваний) обусловили необходимость создания и постоянного совершенствования препаратов, применяемых в офтальмологической практике.

Не менее важна задача создания простой, удобной, эстетической, информативной и экономически рентабельной упаковки для глазных лекарственных средств, позволяющей длительное время сохранять их в стерильном и химически неиз­менном состоянии, а в момент использования обеспечивать быстро­ту введения.

20.1. Классификация глазных лекарственных форм. Их основные характеристики

На практике при лечении глазных болезней в настоящее вре­мя используют разнообразные лекарственные формы. С фармацев­тической точки зрения глазные лекарственные формы — это ле­карства особого рода, предназначенные для наиболее нежного, чувствительного, биологически и физиологически своеобразного органа чувств — органа зрения.

Согласно определению Фармакопеи ведущих стран мира, глаз­ные лекарственные средства представляет собой стерильные жид­кие, мягкие или твердые препараты, предназначенные для нане­сения на глазное яблоко и/или конъюнктиву или введения в конъ-юнктивальный мешок.

Глазные лекарственные средства классифицирует следующим образом:

— Глазные примочки

— Глазные капли

— Глазные спреи

— Глазные мягкие лекарственные средства

— Глазные вставки

Кроме того, к ним могут быть отнесены:

— офтальмологические инъекции;

— субконъюнктивальные инъекции, вводимые в конъюнкти-вальный мешок, при которых лекарственное вещество диффунди­рует через склеру в глаз;

— ретробулъбарные инъекции, вводимые за глазное яблоко;

— мази для век, которые предназначены для применения на внешнюю сторону глазного века;

— жидкости для обработки контактных линз — стерильные, смачивающие, увлажняющие и дезинфицирующие водные раство­ры для хранения, очистки и облегчения аппликации контактных линз или контактных стекол офтальмологических приборов, при­меняемых для исследований глаза.

Растворы для глаз

Представлены растворами для промываний, примочками, а также глазными каплями и препаратами для инъекций.

Глазные капли — лекарственная форма в виде водных, масляных растворов или тончайших суспензий лекарственных веществ для вливания в конъюнктивальный мешок в незначитель­ном количестве. Для пролонгирования действия этих веществ в состав растворителя включают метилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы и поливиниловый спирт.

Глазные капли — наиболее простая форма введения лекарст­венных веществ при диагностике, профилактике и лечении заболе­ваний глаз. Инстилляции водных растворов глазных капель несложны и их легко осуществляют сами больные.

Растворы для глаз должны быть стерильными, изотонически­ми, стабильными при хранении, прозрачными и не иметь механи­ческих загрязнений. В ряде случаев оказывают пролонгированный терапевтический эффект. Лекарственные вещества в растворах для глаз должны иметь точную концентрацию, проявлять максимальную биологическую активность и отпускаться в удобной для использования упаковке. Не должны обладать токсическим и раздражающим действием.

Принцип стерильности. В норме слезная жидкость содержит особое антибиотическое вещество — лизоцим, обладающее способностью лизировать микроорганизмы, попадающие на коньюнктиву.

К действию лизоцима наиболее чувствительны грамположи-тельные микроорганизмы, имеющие относительно простые стенки клеток толщиной 15—50 нм, главная составная часть которых — крупный полимер. Один из них представляет собой пептидогликон (муреин) и образует жесткую волокнистую структуру, придающую клеткам форму и прочность, а также позволяет им переносить высокое внутреннее осмотическое давление. Другой компонент — тейхоевая кислота — замещенный поли-(Б-риботол-5-фосфат), обеспечивающая сильную полярность клеточной поверхности.

В ряде случаев под действием лизоцима наблюдается частич­ный или полный лизис грамотрицательных культур.

При большинстве заболеваний глаз содержание лизоцима в слезной жидкости снижается, в результате чего глаз оказывается недостаточно защищенным от воздействия микроорганизмов, поэтому применение нестерильных лекарств может иметь тяжелые последствия, а иногда привести к потере зрения.

Проблемы предотвращения микробной контаминации лекарственных средств для глаз и растворов для инъекций, связаны с тем, что в лекарствах, представляющих собой системы со значительным по сравнению с содержанием действующих веществ объемом жидкой фазы, создаются благоприятные условия для размножения микроорганизмов. Степень риска обсеменения лекарств зависит от многих факторов, таких, как наличие патогенной микрофлоры, характера продуктов разложения препарата вследствие воздействия на него развивающихся микроорганизмов, инициирующих самые разнообразные реакции (окисление, восстановление, полимеризация и т. д.). Микробная контаминация фармацевтических препаратов может иметь место на всех стадиях получения, хранения, транспортировки и применения. Но это недопустимо не только с санитарно-гигиенической точки зрения, но и с позиции сохранения хими­ческой стабильности лекарств, поскольку обсеменение микроорга­низмами ускоряет разложение лечебных препаратов под действием бактериальных ферментов и делают их непригодными к применению. Поэтому важное значение приобретают асептические условия приготовления лекарственных форм. Однако такие условия еще не дают гарантии полного предохранения растворов от микробного загрязнения, да и сам термин «стерилизация», обозначающий «обеспложивание», весьма относителен. Он подра­зумевает либо уничтожение микроорганизмов в растворе, либо удаление микроорганизмов, в частности продуктов жизне­деятельности бактерий, из объектов стерилизации. В первом случае это достигается использованием методов тепловой, химической или радиационной обработки объектов, во втором — центрифуги­рованием, фильтрованием, флоккуляцией, применением стати­ческого электричества и др.

С целью предотвращения микробной обсемененности глазных лекарственных средств в промышленности используют разно­образные приемы, позволяющие получить лекарство в строго асептических условиях, и в дальнейшем для увеличения гарантий простерилизовать этот препарат с применением технологии, обеспечивающей сохранение стерильности. Современное произ­водство располагает технологическими возможностями, полностью исключающими контакт изготовляемого лекарства с источниками потенциального обсеменения его микроорганизмами.

Строгое соблюдение правил асептики одинаково обязательно как для работы аптечных учреждений, так и для фармацевтических предприятий, в том числе и выпускающих глазные лекарственные средства, которые в дальнейшем подвергаются стерилизации, поскольку данный процесс не освобождает лекарство ни от погибших микроорганизмов, ни от выделенных ими токсинов, многие из которых устойчивы при высоких температурах.

Особо возрастает роль асептики при "изготовлении глазных лекарственных средств, не подлежащих термической обработ­ке, — присыпок, содержащих термолабильные лекарственные вещества, эмульсии и суспензии. При нагревании в них резко уси­ливаются процессы рекристаллизации, флоккуляции и коалесцен-ции. Соблюдение правил асептики — единственный способ обеспе­чения должного качества выпускаемых лекарств.

На практике это достигается тем, что термолабильные вещества, взвешенные в асептических условиях, растворяют в предварительно простерилизованном растворителе или в основе для мази в стерильной посуде, добавляя при необходимости консерванты и стабилизаторы. Эти манипуляции осуществляются в специальных стерильных цехах, блоках, боксах.

Лекарственные вещества, применяемые в составе глазных капель, по степени устойчивости при стерилизации классифици­руют на группы, водные растворы которых:

— выдерживают стерилизацию при температуре 100 °С в течение 30 мин без добавления стабилизаторов;

— не выдерживают тепловой стерилизации (антибиотики, колларгол, протаргол, серебра нитрат, дезоксирибонуклеаза, лидаза, трипсин, химопсин, этакридин, физостигмин);

— выдерживают стерилизацию при температуре 100 °С в течение 15—30 мин с добавлением стабилизаторов.

Принцип изотоничности. Изотоничность — необходимое. условие приготовления таких лекарственных форм, как глазные капли. Известно, что как гипертонические, так и гипотонические растворы плохо переносятся больными, так как при введении раствора с большим осмотическим давлением (выше 7,4 атм) в результате разности давлений вода выделяется из контактирую­щих с раствором клеток, что приводит к их сморщиванию. Введение же раствора с небольшим осмотическим давлением (вызывает разбухание клеток, при этом происходит разрыв ^клеточной оболочки. В обоих случаях эти явления сопровождаются сильными болевыми ощущениями. Поэтому важной задачей является приготовление капель, осмотическое давление которых соответствовало бы осмотическому давлению слезной жидкости, и- Один из способов расчета изотонической концентрации основан на законе Вант-Гоффа, с помощью которого можно определить изотоническую концентрацию раствора разбавленного

неэлектролита. Зависимость между осмотическим давлением, концентрацией и температурой может быть выражена уравнением Клапейрона, из которого следует, что для приготовления изотонического раствора любого неэлектролита необходимо взять 0,29 г/моль этого вещества на 1 л раствора.

При расчете изотонической концентрации электролитов в уравнение Клапейрона вводят поправочный множитель, назы­ваемый изотоническим коэффициентом. Для растворов полностью диссоциирующих электролитов он равен приблизительно 0,143, для растворов слабо диссоциирующих электролитов — 0,2.

Как более универсальный и точный метод расчета изотони­ческих концентраций растворов применяют метод, основанный на использовании так называемых изотонических эквивалентов лекарственных веществ по натрию хлориду. Изотонические концентрации определяются также и другими методами, например криоскопическим, основанным на сравнении констант депрессии температуры замерзания плазмы крови и растворов соответствую­щих лекарственных веществ.

В настоящее время в фармацевтическую практику все шире внедряются методы приготовления глазных капель на буферных растворителях. Применение буферных растворителей, наряду с увеличением химической стабильности, в ряде случаев способствует повышению терапевтической активности лекарственных компонентов глазных капель, а также уменьшает чувство дискомфорта в области глазного яблока.

Изготовление глазных капель на основе буферных растворите­лей осуществляется путем выбора такого буферного раствора, состав и рН которого в максимальной степени обеспечивают стабильность лекарственного вещества в лекарственной форме. Правильно подобранные растворители позволяют регулировать концентрацию водородных ионов не только с целью стабилизации растворов, но и для создания такой величины рН, при которой лекарственные вещества проявляют максимальный терапевти­ческий эффект.

20.2. Глазные капли пролонгированного действия

Пролонгирование действия лекарственных веществ имеет важное значение в терапии многих заболеваний, поскольку обеспечивает постоянную концентрацию активных ингредиентов на терапевтическом уровне длительное время.

Требования, предъявляемые к препаратам пролонгированного действия, заключаются в том, что оптимальный уровень лекарственного вещества в них должен обеспечиваться в течение определенного времени, его концентрация не должна подвергаться значительным колебаниям по мере высвобождения из лекарствен­ной формы, а приемы, используемые для получения эффекта пролонгации, должны быть экономичными и не оказывать отрицательного воздействия на организм.

Чаще всего в качестве растворителя для приготовления глазных капель используют воду. Однако водные растворы имеют недостаток — непродолжительное терапевтическое действие.

С целью увеличения продолжительности действия лекарствен­ных веществ в глазных каплях воду пытались заменить различ­ными маслами: стерильным рыбьим жиром, рафинированным подсолнечным маслом, однако широкого распространения названные растворители по разным причинам не получили.

В последние годы для замены воды были предложены биорас­творимые полимерные материалы синтетического происхождения, использование которых для депонирования лекарственных веществ снимает вредные последствия, связанные с длительным воздействием полимерных изделий на организм. В то же время исследование биодеструкции полимеров в организме и в модельных средах — необходимый этап на пути совершенствования старых и создания новых материалов, обладающих способностью к разрушению под воздействием факторов внешней среды.

Хороший растворитель для получения глазных капель пролонги­рованного действия — раствор ПЭГ-400. Он способствует продолжи­тельности периода терапевтического действия, увеличению биологи­ческой доступности препаратов, а также позволяет получать устойчи­вые в течение 18 мес. растворы ряда местных анестетиков (дикаин, новокаин и др.) после стерилизации автоклавированием в течение 8 мин. Возможно также использование растворов поливинилового спирта, полиакриламидов и производных метилцеллюлозы.

20.3. Суспензии и эмульсии

Глазные суспензии — тончайшие взвеси порошков лекарст­венных веществ в водной или маслянистой дисперсионной среде. Получают их дисперсионным способом, когда суспензия образуется вследствие постепенного уменьшения степени дисперсности исход­ного нерастворимого вещества, т. е. его измельчения, или конденса­ционным способом, когда образование суспензии происходит в результате увеличения степени дисперсности исходного материала, ранее находившегося в ионной, молекулярной или коллоидной степени дисперсности.

В случае преодоления седиментационной неустойчивости суспензий и сохранения в них тонких частиц получаемые препа­раты не вызывают у пациентов неприятных ощущений и оказы­вают такой же эффект, что и глазные капли.

Применяемые а медицинской практике суспензии для глаз гото­вят в заводских условиях, перед применением их достаточно раз­вести водой.

Эмульсии для использования в глазной практике готовят с применением стерильных неводных растворителей, в которых эмульгируют растворы лекарственных веществ. Водная фаза эмульсии имеет рН 4,5—7,0, наиболее благоприятным считается значение рН 6,0.

По механизму действия эмульгаторы подразделяются на поверхностно-активные вещества, стабилизирующие эмульсии в основном за счет резкого уменьшения поверхностного натяжения на границе раздела фаз; гелеобразователи, стабилизирующие эмульсии путем образования прочных адсорбционных пленок на межфазной границе; эмульгаторы смешанного действия, чаще всего применяемые в глазной практике.

В настоящее время в виде суспензий для офтальмологии применяют препараты стероидных гормонов. С целью предотвра­щения образования агрегатов или хлопьев, плохо смачивающих­ся дисперсионной средой, в их состав рекомендуется вводить ПЭГ-400 и 0,1—0,15% раствор натрия хлорида.

Эмульсии для использования в глазной практике готовят с применением стерильных неводных растворителей, в которых эмульгируют растворы лекарственных веществ. Так, например, для лечения глаукомы предложены глазные эмульсии пилокарпина, содержащие 0,25 — 8,0% водные растворы пилокарпина гидрохлорида (бората или нитрата), 10—80% раствор индифферент­ного масла и эмульгатора.

20.4. Глазные мази

Глазные мази представляют собой лекарственные формы мяг­кой консистенции, способные образовывать при нанесении на конъ­юнктиву глаза ровную сплошную пленку.

Глазные мази должны отвечать следующим условиям:

1) лекарственные вещества, нерастворимые в мазевой основе, должны быть измельчены до минимальной степени дисперсности, обеспечивающей полную сохранность слизистой оболочки и от­сутствие ощущения дискомфорта при внесении мази;

2) мазевая основа не должна иметь посторонних включений и примесей; необходимо, чтобы она была стерильной, нейтральной, легко и равномерно распределялась по слизистой оболочке конъ­юнктивы и глаза;

3) глазные мази должны быть приготовлены при строжайшем соблюдении правил асептики;

4) рН мази должен соответствовать рН слезной жидкости, поскольку в противном случае возникает слезотечение и происхо­дит быстрое вымывание лекарства.

В качестве основы ГФ рекомендует смесь вазелина сорта «для глазных мазей» (90 частей) и безводного ланолина (10 частей).

Эта смесь имеет преимущество в применении, так как чистый ва­зелин плохо смачивается слезной жидкостью и вследствие этого неравномерно распределяется на конъюнктиве.

Некоторые авторы предлагают применять в глазных мазях гидролин — гидрогенизированный ланолин, характеризующийся отсутствием раздражающего, сенсибилизирующего и аллергичес­кого действий. В качестве другого компонента основы с гидроли-ном рекомендуется вазелин. Мази на такой основе обладают вы­сокой стабильностью, позволяющей использовать ее в качестве носителя антибиотиков. Предложены основы, содержащие про­дукты переработки ланолина: основа ХНИХФИ, состоящая из спиртов шерстного воска, церезина, вазелинового масла и вазели­на в соотношении (4:24:60:10) и другие.

Наряду с гидрофобными мазями, разрабатываются также гид­рофобные гели с диоксидом кремния, стеаратами или же полиме­рами в качестве гелеобразователей. Однако до сих пор они не получили должного признания, так как после антимикробной теп­ловой обработки наблюдается сильное изменение их вязкости.

Альтернативой гидрофобным основам выступают гидрофиль­ные основы, такие как гидрогели, гели на основе ПЭГ, эмульсион­ные и гидрофильные основы на метилцеллюлозных гелях, эмуль­сии типа масло-вода. Однако время их нахождения в конъюнкти-вальном мешке меньше, чем у гидрофобных мазей, что обеспечивает меньшую продолжительность терапевтического действия. Приме­нение мазей на полиэтиленгликолевой основе ограничено из-за из раздражающего действия, обусловленного высокой осмолярностью.

Глазные мази применяются для смазывания кожи и краев век или для закладывания в конъюнктивальный мешок.

Совершенствованию технологии глазных мазей способствует направленный поиск новых мазевых основ, в частности примене­ние гелей редкосшитого сополимера акриловой кислоты — карбо-пола. На основе геля карбопола готовят мази с противовоспали­тельными препаратами (кортизон, дексаметазон), антибиотиками (тетрациклин, хлортетрациклин), витаминами (В3, В6 В12,А, Е, Д).

Для упаковки глазных мазей применяют металлические тубы с лакированной внутренней поверхностью с целью предотвраще­ния контакта металла с лекарственным веществом. Все большее распространение находят полимерные материалы для упаковки одноразовой дозы мази.

20.5. Твердые лекарственные формы

К твердым лекарственным формам для глаз относятся глаз­ные таблетки, присыпки и карандаши.

Глазные таблетки. Лекарственная форма, получаемая путем прессования на таблеточных машинах. Глазные таблетки могут

применяться как путем закладывания за нижнее веко, так и ис­пользоваться для предварительного их растворения с целью полу­чения глазных капель или реже — глазных примочек. В обоих случаях таблетки должны легко, без остатка растворятся в соот­ветствующем растворителе (обычно в воде для инъекций) и не содержать раздражающих или травмирующих глаз компонентов.

Присыпки. Стерильные присыпки для припудривания глаз готовят в асептических условиях из медикаментов, имеющих тон­чайшую степень дисперсности частиц, причем нетермолабильные вещества подвергают дополнительной тепловой стерилизации.

Карандаши. Карандаши, применяемые в офтальмологической практике для прижигания слизистых оболочек, получают либо плавлением соли с последующем выливанием в специальные фор­мы, где они застывают, либо выкатыванием, когда лекарственное вещество смешивают с тестообразной основой. После выкатывания палочки в процессе высушивания теряют влагу и затвердевают.

К числу перспективных лекарственных форм в офтальмоло­гии следует отнести фармацевтические аэрозоли. Аэрозольные ча­стицы хорошо адсорбируются на слизистой оболочке, что обеспе­чивая быстрое всасывание лекарственного вещества. Применение аэрозолей безболезненно, использование их, благодаря высокой дисперсности частиц, позволяет значительно повысить терапевти­ческую эффективность лекарств.

Одно из достижений в области фармации глазных лекарствен­ных средств — создание глазных лекарственных вставок на осно­ве биодеструктурирующихся полимеров, обеспечивающих непре­рывную подачу в конъюнктиву глаза лекарственного препарата.

Глазные вставки представляют собой стерильные твердые или мягкие препараты, предназначенные для вставки в конъюнкти-вальный мешок. Их размер и форма специально предназначены для офтальмологического применения. Они обычно состоят из матрицы, в которую либо включено лекарственное вещество, либо действующее вещество окружено мембраной, контролирующей ско­рость его высвобождения. Действующее вещество должно быть достаточно растворимо в физиологической жидкости и высвобож­даться в течение определенного периода времени.

Глазные вставки могут быть использованы для местной или системной терапии. Основная задача их состоит в увеличении вре­мени контакта препарата и конъюнктивы.

Глазные лекарственные вставки, изготовленные из биораство­римого и совместимого с тканями глаза полимера, с включенны­ми в его состав лекарственными веществами, предназначены для введения этих веществ в конъюнктивальную полость при вирус­ных, бактериальных, аллергических и других заболеваниях глаз. Глазные лекарственные вставки представляют собой пластинки оваль­ной формы размером 9,0ч4,5ч0,35 мм и средней массой 0,015 г.

Глазные лекарственные вставки отличаются рядом существен­ных преимуществ перед такими традиционными глазными лекар­ственными формами, как мази, капли, суспензии, эмульсии. При введении глазных капель в конъюнктивальный мешок лекарствен­ное вещество быстро эвакуируется слезной жидкостью, в резуль­тате значительная часть препарата теряется и не оказывает ле­чебного действия. Для достижения терапевтического эффекта при­ходится доводить число инстилляций до 5—8 в день, а иногда и более, вследствие чего часто разрывается устойчивость микрофло­ры глаза к вводимым антибиотикам и сульфаниламидным препа­ратам, иногда наблюдаются аллергические реакции. Отмеченные недостатки в той или иной степени присущи и другим лекарствен­ным формам для глаз. Глазные лекарственные вставки позволяют осуществлять точное контролируемое дозирование лекарственных веществ, обеспечивать пролонгирование их действия в результате медленного, постепенного растворения вставки в слезной жидко­сти, уменьшить число введений препаратов, повысить их терапев­тическую концентрацию в тканях глаза, сократить курс лечения в 2—3 раза, а также проводить лечение в условиях, когда другие способы использования лекарств затруднены или невозможны.

Классификация глазных вставок основана на их растворимости:

— Растворимые.

— Нерастворимые.

— Биорастворимые (биорасщепляемые).

Растворимые офтальмологические вставки. Этот класс явля­ется старейшим. Поскольку вставки полностью растворимы, нет необходимости их удалять с участка применения, что имеет поло­жительное значение для пациента. Растворимые вставки доволь­но хорошо изучены и оценены тестами in vitro и in vivo.

Растворимые глазные вставки на основе натуральных по­лимеров. Впервые вставки, содержащие натуральный полимер — коллаген — были разработаны Федоровым, как повязка после хирургических операций глаза. С тех пор научные исследования, в основном, направлены на улучшения профиля (вида) высвобож­дения лекарственных веществ и способов их введения во вставку. Такие системы дают возможность уменьшить число осложнений и ускоряют заживление поврежденных тканей глаза. Кинетика выс­вобождения лекарств из вставок этого вида сопоставима с кине­тикой высвобождения лекарственных веществ из гидрофильных контактных линз.

Растворимые глазные вставки на основе синтетических и полусинтетических полимеров — это наиболее часто описывае­мый в литературе вид вставок. Они имеют преимущества за счет простого дизайна, материалов, традиционно используемых в оф­тальмологии, и легкой технологии получения (медленное испаре­ние, экструзия, сжатие или прессование в формах).

Высвобождение действующих веществ из таких систем харак­теризуется двумя различными фазами: первая соответствует про­никновению слезной жидкости во вставку, что вызывает диффу­зию вещества и образование слоя геля вокруг поры вставки. Это внешнее гелеобразование вызывает второй период, соответствую­щий уменьшению скорости высвобождения, которая продолжает контролироваться диффузией.

Нерастворимые офтальмологические вставки. Данная груп­па глазных вставок классифицирована следующим образом:

— диффузионные системы;

— осмотические системы;

— гидрофильные контактные линзы.

Основным недостатком нерастворимых вставок является их обязательное удаление после использования.

Диффузионные офтальмологические вставки. Состоят из центрального резервуара и лекарства, помещенного в него. Резерву­ар состоит из специальных полупроницаемых или микропористых мембран, которые позволяют лекарственным веществам диффунди­ровать с определенной скоростью. Высвобождение из таких систем контролируется слезной жидкостью, проникающей через мембрану, и способствует достижению необходимого внутреннего давления, что позволяет управлять высвобождением веществ из резервуара.

Резервуар может состоять из глицерина, этиленгликоля, про-пиленгликоля, воды, смеси метилцеллюлозы с водой, альгината натрия, поливинилпирролидона, полиоксиэтиленстеарата, жир­ных кислот. Микропористые мембраны могут состоять из поли­карбонатов, поливинилхлоридов, полиамидов, полисульфонов, полиэфиров, поливинилацетатов, полиуретана, акриловых смол, эфиров целлюлозы. Кросс-сшитых полиэтиленоксида, поливинил­пирролидона, поливинилового спирта.

Скорость высвобождения лекарственных веществ из таких си­стем характеризуется тремя периодами. Начальная скорость обыч­но высокая, что соответствует достижению состояния равновесия между резервуаром и поверхностью глаза. Затем скорость умень­шается до некоторого постоянного значения, что соответствует рав­номерной скорости высвобождения веществ. В третьем периоде про­исходит окончательное уменьшение скорости высвобождения, что соответствует снижению количества действующих веществ.

Осмотические офтальмологические вставки. Они состоят из центральной части, окруженной периферийной. Центральная часть может состоять как из простого резервуара, так и двух различных отделений. В первом случае резервуар состоит из ле­карства, распределенного в полимерной матрице. Водопроницае­мая матрица может быть выполнена из сополимеров этиленвини-ловых эфиров, пластифицированных поливинилхлорида или по­лиамидов, полиизобутелена, полиэтилена, кросс-связанного поливинилпирролидона, полиуретана.

Резервуар, наряду с лекарственным веществом, может содер­жать растворенные вспомогательные вещества для создания осмо­тического давления. Для этих целей используют натрия хлорид, натрия и калия сульфат, кальция сульфат, гидрофосфат калия, магния хлорид или сульфат, лития хлорид, кальция лактат, маг­ния сукцинат, винную кислоту, ацетамид, сорбитол, маннитол, глюкозу и лактозу.

Во втором случае лекарство и вещества для создания осмоти­ческого давления помещены в два различных отделения. Резерву­ар с лекарственным веществом окружен эластичной непроницае­мой мембраной, а резервуар со вспомогательными веществами — полупроницаемой.

Периферийная часть осмотических вставок содержит пленку из нерастворимого полупроницаемого полимера на основе, напри­мер, производных ацетилцеллюлозы, этиленвинилацетата, поли­эфиров акриловой и метакриловой кислот, эфиров поливинилал-кила, полистирола. Характер высвобождения лекарственных ве­ществ из осмотических вставок различен и зависит от их строения.

Гидрофильные контактные линзы. Это в настоящее время наиболее быстро развивающийся класс офтальмологических вста­вок. Контактные линзы представляют собой когерентную систему — это ковалентно кросс-связанный гидрофильный или гидрофобный по­лимер, структура которого позволяет удерживать воду, водные ра­створы лекарственных веществ или твердые компоненты. Полимер­ная сетка состоит из повторяющихся единиц одних и тех же или различных мономеров, образующих длинные цепи. Эти цепи соедине­ны вместе внутренними мостиками или кросс-линиями, которые от­ветственны за когерентную структуру системы. Такие кросс-линейные системы не растворяются, но могут набухать, абсорбируя воду.

В настоящее время в мировой классификации контактные линзы подразделяют на 5 групп: жесткие, полужесткие, эласто-мерные, мягкие гидрофильные и биополимерные.

Возможность введения лекарств в контактные линзы зависит от того, является ли их структура гидрофильной или не гидро­фильной. Гидрофильные контактные линзы — это системы, вклю­чающие от 35 до 80% воды. Они не обеспечивают доставку ле­карств той же концентрации, которую обеспечивают другие оф­тальмологические системы, поскольку технологические аспекты (количество лекарственных веществ, время замачивания контак­тных линз и др.) способствует заметному различию высвобожде­ния лекарства. Высвобождение из таких систем в начале очень быстрое, а затем происходит по экспоненциальной кривой. В ли­тературе приводятся различные способы, позволяющие уменьшить скорость высвобождения и обеспечивать равномерное содержание действующих веществ. Суть их заключается в уменьшении гид-рофильности путем добавления гидрофобных компонентов, введе­нии лекарственных веществ в мономерную смесь и др.

Большим преимуществом контактных линз является то, что это единственный класс офтальмологических лекарственных форм, которые способны корректировать рефракционные недостатки зре­ния и обеспечивать улучшение остроты зрения.

Биорастворимые офтальмологические вставки. Представля­ют собой матрицу с гомогенно диспергированным лекарственным веществом, включенным или не включенным в гидрофобный слой. Этот слой является непроницаемым для действующих веществ.

Основными компонентами этого вида вставок являются так называемые «биорастворимые полимеры», т.е. материалы, кото­рые подвергаются гидролизу химических связей и, следовательно, растворению. Биорастворимость здесь определяется как свойство материала в течение продолжительного периода времени распа­даться на составные части или выделяться из структуры в резуль­тате воздействия на него среды глаза. Этот процесс не должен оказывать токсического воздействия на глаз.

Из биорасщепляемых глазных вставок трудно контролиро­вать процесс высвобождения лекарственных веществ. На сегод­няшний день предложены различные методы контроля высвобож­дения: использование новых перспективных биорастворимых ма­териалов; изменение составов путем введения различных вспомогательных веществ для увеличения или уменьшения ско­рости эрозии вставки (в основном, анионные ПАВ ускоряют про­цесс эрозии, катионные — замедляют его). Удачными биоэрозий­ными материалами для офтальмологического использования яв­ляются полиортоэфиры и полиортокарбонаты. При высвобождении лекарства из таких систем важным является контакт средства со слезной жидкостью, включая поверхностную биоэрозию матрицы. Но основная польза этих биоэрозийных полимеров заключается в возможности модуляции их скорости эрозии путем модификации их конечной структуры в течение синтеза.

Глазной лекарственной формой одноразового применения, пред­назначенной для закладывания в конъюнктивальный мешок — ламели, представляющие собой небольшие желатиновые оваль­ные диски диаметром 3 мм, содержащие в составе желатиновой массы различные лекарственные вещества, применяемые в офталь­мологической практике.

Впервые ламели были предложены в 70-х годах прошлого столетия военным врачом — офтальмологом Альменом, однако широкого распространения ламели не получили, хотя и продол­жают применяться в отдельных случаях до настоящего времени и даже включены в фармакопеи ряда стран. Ламели готовят в усло­виях фармацевтического производства на стерильных основах с использованием высокоочищенных лекарственных веществ, с со­блюдением строгой асептики. В последние годы проведены экспе­рименты по стерилизации ламелий окисью этилена.

Оригинальной глазной лекарственной формой одноразового применения следует назвать минимсы. Это небольшая емкость из высокополимерного материала, рассчитанная на небольшой объем (4—12 капель) жидкого или мазеобразного (около 0,5 г) лекар­ства. Форма данной емкости позволяет легко вскрыть ее, выда­вить одну каплю раствора или 100 мг мази, встряхнуть их для очистки выходного отверстия, а затем внести на слизистую обо­лочку в конъюнктивальный мешок одного или обоих глаз не­сколько капель раствора или порцию мази.

Изготавливаются минимсы за рубежом рядом фармацевтичес­ких предприятий. На специальной формовочной машине, исполь­зующей в качестве исходного материала гранулированный поли­этилен высокого давления, стерилизуемый окисью этилена и по­даваемый на автоматическое заполнение с помощью дозирующего автомата стерильным раствором или мазью, содержащими соот­ветствующее лекарственное вещество. После наполнения мини­мсы герметизируются в асептических условиях, вновь стерилизу­ются окисью этилена, упаковываются в фольгу или другие мате­риалы, на которые наносятся требуемые данные (название лекарства, доза, дата изготовления, срок годности, серия, способ употребления и т. д.).

20.6. Биофармация глазных лекарственных форм

В добиофармацевтический период развития лекарствоведения вспомогательные вещества рассматривались только как наполни­тели, способствующие созданию удобной лекарственной формы, а выбор вспомогательных веществ диктовался экономическими со­ображениями..

В свете современной научной фармации вспомогательные веще­ства, будучи своеобразной матрицей действующих веществ, облада­ют определенными физико-химическими свойствами и способны в зависимости от природы лекарственного вещества и условий получе­ния и хранения лекарственной формы вступать в более или менее сложные взаимодействия как с препаратами, так и с внешней сре­дой. Вспомогательные вещества могут ускорять или замедлять вса­сывание активных соединений, ослаблять или усиливать их дей­ствие. В последние годы наряду с классическими вспомогательными веществами (крахмал, глюкоза, лактоза, пшеничная мука, бентони­ты, аэросил, полиэтиленоксиды, различные производные целлюло­зы и др.) особое внимание уделяется решению проблемы создания так называемых клатратных соединений, позволяющих сохранить лечебные свойства активно действующих веществ «внутри» самого лекарства. С этой целью вещества-наполнители подбирают с таким расчетом, чтобы полости в их молекулах превосходили по размерам молекулы активных компонентов.

Значительная роль в процессах активизации или ингибирова­ния действия лекарств принадлежит и таким факторам, как величина рН, константа диссоциации, показатель гидрофильно-липофильного баланса, осмотическое давление раствора, молекулярная масса веществ-носителей.

Многочисленными исследованиями установлено, что водные растворы лекарственных веществ значительно быстрее проникают в глазные среды по сравнению с масляными и практически при любом пути введения. Однако в этих случаях период сохранения терапевтической концентрации лекарств менее продолжителен, чем при использовании масляных растворов, и особенно микро­кристаллических суспензий.

Растворы высокомолекулярных соединений и полимерные основы для мазей способствуют более медленному поступлению лекарств в ткани и жидкости глаза, пролонгируя их действие.

Существенное влияние на всасывание и проявление терапевтического действия лекарственных веществ оказывают разнообразные стабилизаторы, почти всегда используемые при получении глазных лекарств в форме растворов. Они могут замедлять всасывание, искажать физиологический аспект, а иногда вызывать раздражающую токсическую реакцию. Известны также примеры нежелательного взаимодействия стабилизаторов с лекарственными веществами в лекарственных формах. Так, стабильность витамина В, составного компонента многих глазных капель, снижается в присутствии обычных антиоксидантов — сульфата, бисульфита и метасульфита натрия. Таким образом, выбор стабилизаторов для глазных лекарственных средств требует тщательного исследования вопросов совместимости.

Ускорение всасываемости многих лекарственных веществ, применяемых в офтальмологии, многократно зарегистрировано также при добавлении в состав лекарств для глаз (как жидких, так и мазей) диметилсульфоксида.

С целью замедления всасывания лекарственных веществ в кровяное русло рекомендуется комбинировать их с адреналином или временно сдавливать слезные канальцы, или применить другой прием — ввести микрокристаллические суспензии, отличающиеся пониженной скоростью адсорбции. Использование с этой целью масляных растворов, несмотря на их внешнее действие на конъюнктиву и высокую устойчивость по отношению к микрофло­ре, широкого распространения не получило, так как тонкий слой масла, покрывая роговицу, существенно ухудшает зрение.

Значительное влияние на эффективность глазных лекарствен­ных средств оказывает также большая группа таких вспомогатель­ных веществ, как основы. Их роль заключается в обеспечении.биодоступности лекарственных веществ, поступающих в глазные среды. Так, было установлено, что в наличии гидрофильных

компонентов в основах, применяемых для получения лекарств для глаз, способствует более быстрому проникновению лечебных препаратов (в частности, пилокарпина) через роговицу. Приме­нение липофильных основ, наоборот, приводит к замедлению всасывания действующих веществ, однако не позволяет продлить терапевтическое действие препаратов настолько, чтобы его можно было назвать пролонгированным.

Наличие поверхностно-активных составляющих в основах, улучшает всасываемость лекарственных веществ из них. Возмож­но, это происходит вследствие повышения скорости проникновения веществ в клетки, определяемой формулой Фика:

dC ■ dX

dM

где ——- — скорость диффузии; D — константа диффузии;

S — площадь поверхности, через которую происходит диффузия; dC

—— — градиент концентрации. dX

Скорость проникновения можно определить также по формуле, предложенной Коллендером и Берлуидом:

^ = *S(C-C0),

где К — константа проницаемости;

С-С0 — разность концентраций веществ между клеткой и средой.

Большой интерес у экспериментаторов и клиницистов вызывают простагландины — гидроксилированные продукты превращения в организме полинасыщенных жирных кислот, состоящие из 20-ти атомов углерода и включающие циклопен-тановое кольцо.

Использование простагландинов и родственных им биологи­чески активных веществ позволяет внести ряд новых существен­ных элементов в понимание патогенеза повышения внутриглазного давления при глаукоме, нарушении метаболических процессов при некоторых видах ретинопатии, а также при других поражениях глазных тканей.

Изучение простагландинов — первых стабильных веществ мембранного синтеза с разнообразными и далеко еще не выяснен­ными функциями, может придать современному лекарствоведению новое направление и способствовать созданию на их основе лечебных препаратов, контролирующих биологически активные вещества на клеточном уровне.

Кроме простагландинов, внимание исследователей привлекает и ряд других новых биологически активных соединений. Так, на поверхности нервных клеток расположены особые структуры —

эндорфины, или экзогенные морфины, обладающие способностью синтезировать химические вещества. Эндорфины — низкомолеку­лярные пептиды, построенные всего из десятков или даже из нескольких аминокислот, вследствие чего они являются приемлемыми моделями для направленного химического синтеза.

Офтальмологов привлекает прежде всего высокая болеутоля­ющая активность эндорфинов, более чем в 100 раз превышающая действие морфина. Такие препараты могут оказаться полезными при хирургических операциях, при заболеваниях, сопровожда­ющихся выраженными болевыми ощущениями.

Открытие эндорфинов повысило интерес исследователей к проблемам взаимодействий между химическими процессами, происходящими в мозге, и субъективными ощущениями человека, что имеет важное значение в становлении личности, в создании новых лекарств для улучшения памяти и мышления, лечения наследственных заболеваний, в борьбе со старением.

Во всех отраслях медицинской науки, в том числе и в офтальмологии, потребуется разработка новых высокочувствитель­ных методов исследования и анализа. Так, при экспериментальном и клиническом исследованиях влияния разнообразных лекарст­венных веществ на кровообращение глаза большое значение имеют прямое манометрическое измерение давления в различных сосудах глазного яблока, реофтальмография, офтальмоплетизмография, ормооресцентная аниография. Воздействие на ВГД и гидродинамику глаза необходимо изучать с помощью тонометрии и тонографии, а для выяснения влияния лекарственных средств на метаболизм сетчатки в эксперименте может быть применен метод прямой электроретинографии с введением электрода в ткань светочувстви­тельной оболочки глаза.

Все более широкое распространение получают радиоизотоп­ные, биохимические, иммунологические и морфологические методы. Существенное значение в этих исследованиях имеет синхронная регистрация ряда процессов в глазу и различных системах организма с помощью многоканальных электронных приборов.

Следует отметить, что несмотря на большое число нерешенных вопросов, биофармацевтические и клинико-фармацевтические исследования, тесно связанные с данными фармакокинетики и клинической фармакологии, вносят большой вклад в проблему безопасного применения глазных лекарственных средств.

Внимание к проблемам биофармацевтических исследований вполне понятно, поскольку они помогают установить зависимость лечебного или профилактического эффекта лекарственного препарата от его физических, химических и биологических свойств. С биофармацией связано также и все то, что помогает усовершенствовать технологию приготовления препаратов, повы­сить их эффективность.

Лекарственная форма всей совокупностью свойств (а не только активными веществами) воздействует на опредеденный процесс в организме. Эффективность, переносимость препаратов, характер и вид осложнений заболеваний в большой степени зависит от вида лекарственной формы.

Использование пластических материалов для производства упаковочных средств глазных лекарственных форм

Согласно требованиям ГФ сосуды для хранения растворов для глаз не должны влиять на качество этих растворов. Важное условие, предъявляемое к упаковке — обеспечение конструкции, предотвращающей возможность употребления ее содержимого детьми.

Определенным успехом пользуются применяемые флаконы с винтовыми пипетками для глазных капель. Но они имеют некоторые недостатки. Так, во время применения лекарств возникает опасность того, что пипетки могут соприкасаться с поверхностью загрязненных предметов.

Необходимо создать специальный вид упаковки, позволяющий избежать инфицирования глазных капель при многократном применении и не погружать пипетку в раствор.

Интерес к полимерным материалам объясняется тем, что они обладают сочетанием ценных свойств, не характерных для других материалов. Так, по сравнению со стеклом высокополимерные материалы обнаруживают меньшую хрупкость или вовсе лишены ее при удовлетворительной механической прочности, жесткости и поверхностной твердости. Многие пластмассы химически инертны и нейтральны и в то же время обладают устойчивостью к действию щелочей, кислот, окислителей и т. п. Они перерабатываются в изделия сложной конфигурации, а эластичность некоторых полимеров позволяет создать из них принципиально новые конструкции тары и упаковки.

Высокополимеры и материалы из них по сравнению с металлами и их сплавами не загрязняют контактирующих с ним продуктов минеральными примесями и металлической пылью. Они устойчивы к средам, вызывающим коррозию металлов, разрушающим бумагу и картон, немного легче металлических изделий, имеют повышенную механическую прочность и элас­тичность, свариваются теплом, ультразвуком, токами высокой частоты, многие из них прозрачны.

В настоящее время, благодаря полимерным упаковкам, появились реальные возможности выпуска лекарственных препаратов для одноразового применения, позволяющих еще на стадии производства изолировать лекарственную форму от влияния

вредных факторов окружающей среды, надежно обеспечив тем самым ее стерильность и стабильность, и донести лекарственное вещество непосредственно до места применения без нарушения ее герметичности.

Среди перечисленных изделий медицинского назначения для фармацевтической практики и офтальмологии большой интерес представляют контейнеры из пластических масс.

Пластмассовые контейнеры вырабатываются из одного или нескольких полимеров, не содержащих вредных для организма веществ, которые могут экстрагироваться помещенными в них жидкостями и оказывать токсическое действие.

20.7. Производство тюбик-капельниц

Вполне обоснованно считается, что только в условиях фармацевтического предприятия могут быть созданы условия, позволяющие обеспечить весь комплекс необходимых требований, предъявляемых к глазным лекарствам на современном этапе научно-технической революции. В настоящее время преобладаю­щее большинство глазных капель отпускается в тюбик-капельницах.

Тюбик-капельница представляет собой полиэтиленовый контейнер емкостью 1,5±0,15 мл для упаковки, транспортирова­ния, стерильного хранения и инстилляции водных растворов лекарств для глаз (рис. 20.1). Она состоит из корпуса, свариваемого

в асептических условиях после заполнения стерильным раство­ром, и защитного колпачка с прокалывающим устройством.

Способ применения тюбик-капельницы очень прост: при проворачивании защитного кол­пачка до упора происходит прокалывание укрепленным в колпачке штырем герметически запаянного полиэтиленового сосуда-корпуса, после чего колпа­чок снимают и слегка нажимают

на эластичные стенки корпуса с Рис, 20.1. Общий вид

целью выдавливания И введения тюбик-капельницы (схема)

капли раствора в глаз.

Корпус тюбик-капельницы изготавливается из полиэтилена высокого давления, не содержащего стабилизаторов и красителей. Защитный колпачок вырабатывают из нестабилизиррванного полиэтилена низкого давления.

Полиэтилены высокого и низкого давления характеризуются оптимальным сочетанием полезных свойств и сравнительно высо­кой химической индифферентностью в отношении лекарственных веществ самого разнообразного химического строения.

Полиэтилен, особенно высокого давления, получаемый при давлении до 1500 атм и температуре до 180 °С с использованием кислорода в качестве инициатора процесса полимеризации, отвечает многим современным требованиям, предъявляемым к упаковочным материалам, используемым в медицине. Ценные качества полиэтилена высокого давления — надежное экранирование содержимого упаковки от возможной инвазии микроорганизмов, механическая прочность, хорошие диэлектрические свойства, легкость, безвредность.

Общая технология производства тюбик-капельницы пред­ставлена на рис. 20.2.

Технологический процесс приготовления раствора:

— растворение ингредиентов;

— подготовка помещений для фильтрации и розлива;

— подготовка аппаратов для приема раствора;

— подготовка-фильтров и стерильная фильтрация. Растворы в тюбик-капельницах готовятся в помещениях 2-го

класса чистоты в условиях асептики. Помещение и аппаратура подвергаются влажной уборке, дезинфекции 3—5% раствором фенола и стерилизации бактерицидными лампами в течение 2 ч.

Растворы лекарственных веществ готовят в никелированных аппаратах из нержавеющей стали в соответствии с прописью лекарственной формы.

После проведения анализа раствор передается на стерильную фильтрацию и далее поступает в стерилизованный аппарат для последующего наполнения тюбик-капельниц.

Для получения готовой продукции используется вибрационная установка, представляющая собой герметически закрытый агрегат, внутри его поддерживается избыточное давление стерильного воздуха. В установке периодически движется непрерывная конвейерная цепь, по которой подаются отдельные детали тюбик-капельницы.

Перед сборкой тюбик-капельницы и колпачки промываются дистиллированной водой и подвергаются газовой стерилизации при 40—50 °С смесью этиленоксида и 10% углерода диоксида в течение 2 ч, после чего остатки газа удаляют выдерживанием изделий в течение 12 ч в стерильном помещении. Далее в асептических условиях в установке для сборки происходит навинчивание колпачков на корпус, наполнение его раствором лекарственного вещества и запайки термосвариванием. На печатной машине одновременно с двух сторон на корпус наносится надпись

с названием лекарственного препарата, указанием его концентрации и объёма.

Полиэтилен

Высокого давления

Низкого давления

Дутье корпусов

Штамповка корпусов

Литье защитных колпачков

Вода очищенная

Мойка корпусов

а.

Мойка защитных колпачков

Сжатый воздух

Окись этилена

Стерилизация

Углекислый газ

-^

Медикаменты со склада

>

Вода для

шъекций

Приготовлен

ие растворов

Стерильная фильтрация

Этиловый спирт

>

Сборка,наполнение и запайка

Нанесение печати

Отбраковка

Упаковка

>

<

Склад готовой продукции

Рис. 20.2. Общая схема производства тюбик-капельницы

Тюбик-капельницы подвергаются визуальному контролю на отсутствие механических включений на белом и черном фоне. Помимо оптического просмотра проводят также дополнительную

Рис. 20.3. Виды упаковок тюбик-капельниц

выборочную проверку по всем показателям — 5% от каждой партии.

Упаковывают тюбик-капель­ницы в одноместные футляры, в картонные коробки или в поли­хлорвиниловую пленку (рис. 20.3).

Кроме этой упаковки, по ГОСТу 17768-80 для глазных капель рекомендуют стеклянные флаконы с пробкой-пипеткой из нестабилизированного поли­этилена низкой плотности (рис. 20.4).

Перед наполнением раствор стерилизуют фильтрованием, а пробки-пипетки — газовой сте­рилизацией этиленоксидом с 10% углерода диоксида.

20.8. Производство растворов лекарственных веществ в тюбик-капельницах

В настоящее время освоен промышленный выпуск глазных капель в тюбик-капельницах ряда прописей (табл. 20.1).

Рассмотрим особенности тех­нологии некоторых растворов ле­карственных веществ в тюбик-ка­пельницах, предложенных к вы­пуску и выпускаемых фармацев­тической промышленностью.

Рис. 20.4. Общий вид пластмассовой пробки-пипетки

Растворы

Сульфацил-натрий (20—30%). Сульфацил-натрий (пара-аминобензолсульфацетамид натрий) в виде растворов различной концентрации (10—30%) используется в офтальмологической практике в качестве высокоэффективного средства при стрептококковых, гонококковых и колибациллярных инфекциях. Однако нестойкость сульфацил-натрия в водных растворах создает

значительные трудности при широком его применении в клинике в жидких лекарственных формах и представляет серьезную техно­логическую проблему в случае необходимости широкомасштабного заводского производства препарата в виде глазных капель.

Повышая устойчивость препарата при хранении в водные растворы сульфацил-натрия вводят специальные стабилизаторы и антиокислители. Однако такой путь не позволяет полностью решить проблему серийного выпуска этого препарата, поскольку на процессы деструкции сульфацил-натрия значительное влияние оказывают различные факторы внешней среды (температура, радиация, наличие кислорода воздуха и т. д.), интенсивность воздействия которых часто находится в определенной зависимости от вида упаковки и ее материала.

Таблица 20.1

Глазные капли в тюбик-капельницах

Наименование	Состав	Условия стерилизации и рН
Раствор сульфацил-натрия ЗОУп	Сульфацил-натрий Натрия метабисульфит Вода для инъекций	300 г 5 г До 1 л	110°С 7,0—8,0 (30 мин)
Раствор атропина сульфата 1%	Атропина сульфат Натрия метабисульфит Вода для инъекций	10 г 1 г до 1 л	100 °С 3,0—4,0 (30 мин)
Раствор цинка сульфата 0,25%	Цинка сульфат Натрия хлорид Вода для инъекций	2,5г 8,6 г до 1 л	110°С 6,5 (30 мин)
Раствор пилокарпина гидрохлорида 2%	Пилокарпина гидрохлорид Натрийкарбоксйметилцеллюлоза Вода для инъекций	20 г 15 г до 1 л	100 °С; 4,8—6,0 (30 мин)
Раствор пилокарпина гидрохлорида 1%	Поликарпина гидрохлорид Метилцеллюлоза Нипагин Вода для инъекций	10 г 5 г 1 г до 1 л	100 °С 3,5—5,5 (30 мин)
Раствор скополамина гидробромида 0,25%	Скополамина гидробромид Метилцеллюлоза Нипагин Вода для инъекций	2,5 г 5,0 г 1 г до 1 л	100 °С 4,5—6,5 (30 мин)
Раствор гоматропина гидробромида 0,25%	Гоматропина гидробромид Метилцеллюлоза Нипагин Вода для инъекций	2,5 г 5,0 г 1 г до 1 л	100 °С 6,5—7,5 (30 мин)

В качестве растворителя для приготовления 20% раствора сульфацил-натрия была использована вода для инъекций. Растворы готовили весообъемным способом как с добавлением, так и без добавления стабилизаторов. Фильтровали растворы через стерильные фильтры. Для определения необходимой чистоты раствора проводили предварительную осветляющую, а затем стерилизующую фильтрации через пластины ЕК-1 в стерильный сосуд из нержавеющей стали, где раствор сохранялся до розлива в стерильные тюбик-капельницы на герметически закрытой автоматической линии.

Определение соответствия партий препарата требованиям фармакопейной статьи проводили как сразу после их выработки, так и в процессе хранения.

Наиболее оптимальный способ, обеспечивающий стабильность 20% раствора сульфацил-натрия — использование в качестве стабилизатора трилона Б (0,05%). В этом случае раствор препарата остается стабильным, независимо от вида обработки тюбик-капельниц.

В целях более надежной стабилизации 30% раствора сульфацил-натрия в тюбик-капельницах используют следующий стабилизатор: 0,15% тиосульфата натрия и 3,5 мл 1 н раствора соляной кислоты на 1 л раствора.

Раствор пилокарпина гидрохлорида (1,42%). Лечебные свойства алкалоида пилокарпина основаны на его способности суживать зрачок и понижать внутриглазное давление (ВГД) при глаукоме и других заболеваниях. Эта специфическая активность пилокарпина предопределила широкое применение его в офтальмологической практике в виде глазных капель различной концентрации.

Применение растворов пилокарпина пациентами пожилого возраста в виде ежедневных инсталляций оказывает профилакти­ческий эффект и приводит к устранению симптомов, характерных для постоянного повышения ВГД, или останавливает развитие глаукоматозного процесса.

Трудно назвать иной препарат, так отчетливо улучшающий трофику структуры глазного дна, как пилокарпина гидрохлорид. Большая потребность в данном препарате вызывает необходимость его серийного выпуска. Однако заводское производство глазных капель пилокарпина, как и других препаратов для лечения глаз, требует радикального решения как проблемы упаковки, так и стабильности этого алкалоида.

Для приготовления стабильных растворов пилокарпина гидрохлорида Б. Л. Поляковым был предложен комбинированный стабилизатор и консервант, состоящий из 0,2% левомицетина и 2% борной кислоты. Впоследствии работы Ю. И. Зеликсона доказали целесообразность использования для стабилизации глазных капель 1% раствора пилокарпина гидрохлорида, 0,2% левомицетина и 1,9% борной кислоты.

Принимая во внимание обстоятельство, что больные, приме­няющие растворы пилокарпина в форме глазных капель, пользуются ими, как правило, постоянно, решили отказаться от добавления в раствор пилокарпина левомицетина, полагая, что систематическое применение данного антибиотика может способствовать развитию у различных видов микробов устойчивости к препарату и вызвать у больных аллергические конъюнктивиты.

Предложен следующий способ приготовления раствора пило­карпина. Стерильный сосуд с рубашкой емкостью 20 л заполняют на 2/3 водой для инъекций и нагревают до температуры 38—40 °С, после чего при перемешивании растворяют 380 г борной кислоты и 200 г пилокарпина гидрохлорида. Затем раствор разбавляют водой до 20 л и фильтруют. Заполнение раствором тюбик-капель­ниц и их закапывание осуществляют в асептических условиях.

Раствор атропина сульфат (1%) широко применяется в офтальмологической практике с диагностическими и лечебными целями в связи с выраженной способностью этого алкалоида тропанового ряда, получаемого из различных растений семейства пасленовых, сильно расширять зрачок и повышать ВГД. Наиболее часто атропина сульфат используют для исследования глазного дна, определения истинной рефракции, при острых воспалитель­ных заболеваниях (ирит, иридоциклит, кератит) и травмах глаза.

Способы изготовления и формы упаковки названного препарата для применения в глазной практике не обеспечивают его стабильности и микробиологической чистоты, особенно в домашних условиях после нарушения герметичности тары. Предложения, касающиеся предотвращения бактериального обсеменения раствором путем добавления консервантов, не решили полностью проблему, и в современных условиях наиболее перспективен выпуск атропина сульфата в индивидуальных упаковках малой емкости.

В настоящее время используются тюбик-капельницы с применением в качестве растворителя 1,9% раствор борной кислоты. Приготовленные препараты хранят при комнатной температуре, подвергая образцы периодическому контролю по показателям цветности, рН, микробной обсемененности и содержанию атропина сульфата.

Раствор цинка сульфата (0,25%) с борной кислотой. В профилактике и лечении конъюнктивитов и других заболеваний глаз существенную роль играют глазные капли, содержащие сульфат цинка и борную кислоту. Несмотря на обновление ассортимента глазных лекарств и появление новых высокоэффек­тивных лечебных препаратов, раствор сульфата цинка и борной кислоты до настоящего времени пользуется популярностью у офтальмологов, поскольку он обладает мягким, но надежным антисептическим действием, способствует коагуляции измененных

белков слизистой оболочки глаза в результате образования нерастворимых комплексов с цинком и проявляют слегка подсушивающее и противовоспалительное действие.

Борная кислота в указанной лекарственной форме выполняет роль дезинфицирующего средства, изменяющего рН слезной жидкости в кислую сторону, что неблагоприятно сказывается на жизнедеятельности патогенных микроорганизмов, а также является стабилизатором раствора сульфата цинка.

Однако глазные капли сульфата цинка с борной кислотой, как и другие жидкие препараты, в процессе длительного хранения и применения могут изменять свои свойства под влиянием различных внешних воздействий, из которых наибольшую опасность представляет микробное оседание.

Пропомикс. На протяжении многих столетий народы различных стран используют с лечебными целями продукты пчеловодства: мед, пыльцу, периз, пчелиный яд, маточное молочко, прополис. Среди этих продуктов прополис, или пчелиный клей, пользуется, пожалуй, наибольшей популярностью.

Спиртовой экстракт прополиса — прозрачная жидкость красно-коричневого цвета. После удаления спирта из экстракта на дне сосуда остаются блестящие пластинки коричневого оттенка, назы­ваемые прополисовым бальзамом, при хранении слеживающимся в плотную массу со специфическим запахом толутанского бальзама.

Водный экстракт прополиса имеет слабокислую реакцию, а спиртовой — слабощелочную.

Применяют прополис при лечении различных заболеваний органов зрения, слуха, желудочно-кишечного тракта, дыхатель­ных путей, кожи. При исследовании экстрактов прополиса, полученных с использованием дистиллированной воды, бензина, эфира, этилового спирта различной концентрации, бензола, уксусной кислоты, было установлено, что в них содержится 50—85% смол, 4,5—15% эфирных масел и других летучих соединений, 12—50% восков, 4—10,5% дубильных веществ, до 15% механических примесей, 5—1% пыльцы, причем количество воска и механических примесей в основном зависит от качества сбора прополиса.

В офтальмологической практике используется 0,3 — 1% раствор прополиса, характеризующийся следующими свойствами:

— водный раствор прополиса обладает выраженным обезболивающим, противовоспалительным, бактерицидным действием, ускоряет эпителизацию, в концентрации 0,3—1% не вызывает каких-либо токсических или аллергических реакций;

— применение препаратов прополиса сокращает сроки лечения герпетических, травматических, гнойных и ожоговых поражений глаз;

— использование в амбулаторных условиях водного раствора прополиса как болеутоляющего средства не вызывает отека или эрозии роговицы.

А. И. Тихонов и соавторы, обобщая эти данные, рекомендуют для применения в глазной практике 1% мазь с прополисом при лечении химических и термических поражений слизистой оболочки глаз в комбинации с препаратом прополиса в форме 0,3—1% глазных капель.

Дата добавления: 2015-09-28