Особенности патогенеза первичного ХГН.

В настоящее время в развитии и прогрессировании ХГН придают значение трем основным механизмам: иммунным, гемодинамическим и метаболическим. Однако в развитии ГН наибольшее значение имеет первый из этих факторов. Первичным иммунным механизмом развития ХГН является поражение системы лимфопоэза. Лимфоцит является бифункциональной клеткой, способной запускать не только свою пролиферацию, но и пролиферацию клеток того органа, где он находится. В почечной ткани основной функцией лимфоцита является контроль и осуществление физиологической регенерации нефрона. Лимфоидная регуляция пролиферации клеток осуществляется двумя механизмами: трофической функцией лимфоцитов, то есть способностью снабжать пролиферирующие клетки питательными веществами, которые высвобождаются при гибели лимфоцита (эту функцию осуществляют ранние лимфоидные (трофические) элементы); морфогенетической функцией живых лимфоцитов, которая связана с их способностью к клеточному взаимодействию и продукции биологически активных цитокинов, стимулирующих пролиферацию клеток нефрона. Регуляция клеточной пролиферации в организме осуществляется не только морфогенетическими лимфоцитами, но и субпопуляциями лимфоцитов, которые способны сдерживать этот процесс и удерживать его в равновесном состоянии. Эти лимфоциты вызывают супрессию пролиферации и обеспечива­ют спад пролиферативной волны в регенерирующем органе. Таким образом, в норме важным является соотношение лимфоцитов со стимулирующими и подавляющими свойствами. При развитии патологии это соотношение нарушается, что ведет к развитию изменения регенерации почечной ткани из-за недостатка тех субпопуляций лимфоцитов, которые за нее отвечают. Дефицит продукции ранних лимфоидных (трофических) элементов является генетически детерминированным, что может проявляться у больных либо умеренной недостаточностью продукции лимфоцитов, либо ферментопатией. При недостаточном поступлении ранних лимфоидных (трофических) элементов в почку нарушается обеспечение нормальной физиологической пролиферации ткани нефрона и ее трофики. В таких условиях под влиянием различных провоцирующих факторов происходит миграция разных субпопуляций мононуклеаров (нейтрофилов, моноцитов-макрофагов, лимфоцитов) в ткань почки, формирование инфильтрата, взаимодействие их между собой и с клетками нефрона. Активация нейтрофилов и моноцитов-макрофагов приводит к выбросу в клубочек биологически активных веществ, которые способствуют повреждению базальной мембраны клубочка (БМК), а также повышают проницаемостьсосудистой стенки клубочка. В участках, где наиболее активно протекает иммунологическая реакция, выброс цитокинов, накопление лимфоидного ин­фильтрата, происходит изменение сосудистого эндотелия, и он приобретает другую функциональную активность (поражение эндотелиального монослоя). Активация эндотелиальных клеток приводит к усиленной миграции лейкоцитов в очаги иммунного поражения. Тромбоциты, которые не прилипают к интактному эндотелию, начинают активно адсорбироваться в зоне поврежденного эндотелиального монослоя и образуют агрегат. В этом месте происходит осаждение сети из тесно переплетенных волокон фибрина - продукта полимеризации белка фибриногена. Таким образом, образуются отложения фибриногена в ткани нефрона.

Существенная роль в патогенетических механизмах развития ХГН отводится также и продуцируемым лимфоцитами в ткани интерлейкинам и различным факторам роста. При определенных условиях интерлейкины участвуют в стимуляции пролиферации самих лимфоцитов, а также гломерулярных клеток, в повреждении БМК и в изменении антигенной структуры и полярности БМК. Гломерулярные и интерстициальные клетки в процессе пролиферации сами способны вырабатывать различные цитокины и факторы роста, обеспечивать аутокринные механизмы повреждения, высвобождение таких медиаторов, как оксиданты и протеазы, повреждающие БМК, усиливать продукцию экстрациллюлярного матрикса (коллаген, фибронектин), что в конечном счете через апоптоз приводит к развитию склероза. Пролиферация гломерулярных клеток в процессе развития склероза проходит несколько этапов: физиологическая — регенераторная репарация - патологическая - затухающая пролиферация с исходом в склероз на фоне депрессии апоптоза с накоплением продуктов экстрациллюлярного матрикса и уменьшением числа гломерулярных клеток. Пик пролиферации гломерулярных клеток всегда совпадает с пиком апоптоза. Апоптоз это запрограммированная клеточная смерть. Морфологически и биохимически он отличается от некроза, происходящего при случайной клеточной смерти, которая вызвана повреждающим воздействием. Апоптоз необходим для восстановления оригинальной структуры при пролиферативном ГН посредством удаления "нежелательных" пролиферирующих клеток. Таким образом, апоптоз является гомеостатическим механизмом, контролирующим количество гломерулярных клеток и убирающим интенсивно пролиферирующие клетки.

Механизм повреждения БМК необходимо рассматривать прежде всего с позиций нарушения метаболизма ткани и трофического обеспечения физиологической регенерации БМ из-за прогрессирующего дефицита ранних лимфоидных (трофических) элементов. Вследствие этого отдельные участки приобретают свойства измененных антигенных детерминант и выступают в роли аутоантигенных участков, на которые происходит продукция антител и образование иммунных комплексов (ИК). При образовании ИК в тканях отмечается выраженный повреждающий эффект с запуском активации системы комплемента. При наличие активной фагоцитарной функции мезангиальных клеток ИК фагоцитируются, а также в этом принимают участие тканевые макрофаги и мигрировавшие нейтрофилы. При нарушении фагоцитарной функции этих клеток фагоцитоз не завершается, а ИК откладываются в ткани в виде депозитов.

Таким образом, ИК не является первичной причиной повреждения ткани нефрона, так как их формирование и отложение в ткани при первичном ХГН - всегда вторичный процесс. В основе развития любых ИК депозитов лежит поражение лимфопоэза на уровне стволовой клетки, начало формирования депозита начинается с приходом Т-лимфоцита в гломерулярную зону, который начинает формировать лимфоидный инфильтрат.

Таким образом, механизм развития гломерулярной патологии при первичном ХГН прежде всего должен рассматриваться, как следствие генетической неполноценности Т-клеточного звена иммунитета, что в конечном итоге приводит к нарушению процессов репарации отдельных частей нефрона с дальнейшим изменением их антигенной структуры и образованием ИК. Последние локализуются на пораженных участках БМ с последующим фагоцитозом подоцитами, нейтрофилами, мезангиальными клетками и макрофагами. При разрушении некоторых из этих клеток выделяются лизосомальные ферменты, в результате чего БМ повреждается еще больше. К этому предрасполагает низкое содержание Т-лимфоцитов, обладающих трофической функцией, что делает процесс необратимым (таб. № 3).

Дата добавления: 2015-07-26