Образование катехоламинов. Роль гидроксилирования, декарбоксилирования и метилирования в этом процессе. Биологическая роль катехоламинов.

Источником катехоламинов, как и тиреоидных гормонов, служит тирозин, однако в случае биосинтеза катехоламинов метаболизму подвергается свободная аминокислота, а не тирозин белка. Образование катехоламинов происходит через стадии окисления, декарбоксилирования и метилирования молекулы. Синтез катехоламинов происходит в аксонах нервных клеток, запасание — в специальных везикулах. Катехоламины, образующиеся в мозговом слое надпочечников, секретируются в кровь, а не в синаптическую щель, т. е. являются типичными гормонами.

Синтез катехоламинов в гипоталамусе заканчивается образованием и накоплением в везикулах дофамина. Адреналин и норадреналин образуются этими клетками в минорных количествах. Предполагается, что пролактостатином, т. е. гормоном гипоталамуса, подавляющим секрецию пролактина, является дофамин. Известны и другие структуры мозга (например, стриарная система), которые находятся под влиянием дофамина и нечувствительны, например, к адреналину.

В симпатических нервных волокнах дофамин не накапливается, а быстро превращается в норадреналин, который хранится в синаптических пузырьках. Адреналина в этих волокнах значительно меньше, чем норадреналина.

В мозговом слое надпочечников биосинтез завершается образованием адреналина. Норадреналина образуется в 4-6 раз меньше, а дофамин сохраняется лишь в следовых количествах.

Превращение тирозина в диоксифенилаланин (ДОФА), а затем в дофамин протекает в цитоплазме. Дофамин проникает в специальные везикулы, и если в них есть соответствующий фермент (дофамин-р-оксидаза) и кофакторы, то дофамин превращается в норадреналин. Норадреналин может секретироваться из этой везикулы во внеклеточное пространство или же выходить из нее в цитоплазму нервной клетки и там под действием метилазы превращаться в адреналин. Адреналин из цитоплазмы поступает в специальные везикулы на плазматической мембране, а затем из них секретируется.

В везикулах, запасающих катехоламины, содержатся также специальный катехоламинсвязывающий белок и АТФ. Секреция сопровождается выбросом в кровь или в синаптическую щель как катехоламинов, так и АТФ и связывающего белка.

Синтез катехоламинов в мозговом слое надпочечников стимулируется нервными импульсами, поступающими по чревному нерву. Выделяющийся в синапсах ацетилхолин взаимодействует с холинергическими рецепторами никотинового типа и возбуждает нейросекреторную клетку надпочечника.

Наиболее медленной стадией в биосинтезе катехоламинов является первый этап — превращение тирозина в ДОФА. Эту реакцию катализирует тирозингидроксилаза — фермент, который активируется при холинергической стимуляции клетки. Благодаря существованию нервно-рефлекторных связей надпочечники отвечают усилением синтеза и секреции катехоламинов в ответ на болевые и эмоциональные раздражители, гипоксию, мышечную нагрузку, охлаждение и т. п. Существуют и гуморальные пути регуляции активности клеток мозгового вещества надпочечников. Синтез и секреция катехоламинов могут повышаться также под действием инсулина, глюкокортикоидов, при гипогликемии.

Катехоламины подавляют как собственный синтез, так и секрецию. Адреналин является мощным ингибитором метилазы, катализирующей превращение норадреналина в адреналин.

Активируя аденилатциклазу нейросекреторной клетки, катехоламины могут вызывать цАМФ-зависимое фосфорилирова-ние тирозингидроксилазы, в результате чего активность начального фермента в процессе биосинтеза катехоламинов резко снижается. В адренергических синапсах на пресинаптической мембране есть а-адренергические рецепторы. При выбросе катехоламинов в синапс эти рецепторы активируются и начинают оказывать ингибирующее влияние на секрецию катехоламинов. Аутоингибирование секреции свойственно, по-видимому, всем тканям, секретирующим эти гормоны или нейромедиаторы.

В отличие от холинергических синапсов, постсинаптическая мембрана которых содержит как рецепторы, так и ацетилхо-линэстеразу, разрушающую ацетилхолин, в адренергических синапсах нет ферментов, разрушающих медиатор. Удаление из синапсов катехоламинов происходит путем обратного захвата медиатора нервным окончанием. Это активный транспорт, происходящий с большой скоростью и имеющий высокую избирательность. Поступающие в нервное окончание из синапса катехоламины вновь концентрируются в специальных везикулах и могут повторно участвовать в синаптической передаче.

Определенные количества катехоламинов могут диффундировать из синапсов в межклеточное пространство, а затем в кровь. Поэтому содержание норадреналина в крови может быть большим, чем содержание адреналина, несмотря на то что мозговое вещество надпочечников секретирует в кровь адреналин, а норадреналин секретируется в синапсах. Суммарное содержание катехоламинов в крови человека равно 1,5- 2,5 мкг. При стрессе оно повышается в 4-8 раз. Период полужизни катехоламинов в крови равен 1-3 мин.

Гематоэнцефалический барьер не пропускает катехоламины из крови в мозг. В то же время ДОФА — предшественник катехоламинов — легко проникает через этот барьер и может усилить образование катехоламинов в мозге.

Инактивация катехоламинов. Катехоламины могут инактивироваться в тканях-мишенях, а также в печени и почках. Решающее значение в этом процессе играют два фермента — моноаминооксидаза, расположенная на мембране митохондрий, и цитозольный фермент катехол-О-метилтрансфераза. Моноаминооксидаза вызывает окислительное дезаминирование не только катехоламинов, но и гистамина, тирамина, серотонина и др. Катехол-О-метилтрансфераза катализирует оксиметилирование катехольного кольца. После этого катехоламины утрачивают биологическую активность и экскретируются. Минорные количества катехоламинов экскретируются в виде сульфопроизводных и глюкуронидов.

Дата добавления: 2015-07-15