II. Дисфункция эндотелия.

II.1. Сосудистый эндотелий – универсальный регулятор тонуса сосудов.

Разбор факторов риска мы начинаем именно с дисфункции эндотелия и вот почему: к настоящему времени всё более становится очевидным, что все основные факторы риска развития ИБС – дислипидемии, АГ, сахарный диабет, курение и другие – во многом реализуют своё патологическое влияние именно через эндотелиальную дисфункцию.

Как известно, артериальная стенка состоит из трёх основных слоёв: интимы, медии (гладкой мускулатуры) и адвентиции (наружного слоя, содержащего кровеносные сосуды, питающие саму стенку – vasa vasorum, и нервные окончания). Основным компонентом интимы является эндотелий (или эндотелиальная выстилка) – единичный слой тонких клеток, обладающих крайне высокой метаболитической и секреторной активностью. Эндотелий играет ключевую роль в контроле сосудистого тонуса, обеспечивая тонкую регуляцию просвета сосуда в зависимости от скорости кровотока и кровяного давления на сосудистую стенку, метаболических потребностей участка ткани, снабжаемого данным сосудом и т.д. Впервые о самостоятельной роли эндотелия в регуляции сосудистого тонуса было заявлено в статье Furchgott и Zawadzki, опубликованной в журнале Nature в 1980 году. Авторы обнаружили способность изолированной артерии к самостоятельному изменению своего мышечного тонуса в ответ на ацетилхолин без участия центральных (нейрогуморальных) механизмов. Главная заслуга в этом отводилась эндотелиальным клеткам, которые были охарактеризованы как "сердечно-сосудистый эндокринный орган, осуществляющий связь в критических ситуациях между кровью и тканями." За последние 20 лет было доказано, что эндотелий – это отнюдь не пассивный барьер между органами и тканями, а активный орган, чья дисфункция является обязательным компонентом практически всех сердечно-сосудистых заболеваний, включая атеросклероз, гипертонию, ИБС, ХСН, а также участвует в воспалительных реакциях, аутоиммунных процессах, диабете, тромбозе, сепсисе, росте злокачественных опухолей и др.

Ниже в таблице перечислены основные функции эндотелия:

Таблица. Основные функции сосудистого эндотелия.

1. Высвобождение вазоактивных агентов

• оксид азота (NO)
• эндотелин
• ангиотензин I (и, возможно, ангиотензин II)
• простациклин
• тромбоксан

2. Препятствие коагуляции (свёртыванию крови) и участие в фибринолизисе

• Тромборезистентная поверхность эндотелия (одинаковый заряд поверхности эндотелия и тромбоцитов препятствует "прилипанию" [адгезии] тромбоцитов к стенке сосуда
• Образование простациклина и NO – естественных дезагрегантов
• Образование t-PA (тканевого активатора плазминогена)
• Экспрессия на поверхности клеток эндотелия тромбомодулина-белка, способного связывать тромбин, и гепариноподобных гликозаминогликанов

3. Иммунные функции

• Представление антигенов иммунокомпетентным клеткам
• Секреция интерлейкина-I (стимулятора T-лимфоцитов)

4. Ферментативная активность

• экспрессия на поверхности эндотелиальных клеток АПФ (конверсия А-I в А-II)

5. Участие в регуляции роста гладкомышечных клеток

• секреция ЭФР (эндотелиального фактора роста)
• секреция гепариноподобных ингибиторов роста

6. Защита гладкомышечных клеток от вазоконстрикторных влияний

• Важность сохранения целостности эндотелия для ряда вазодилатирующих стимулов, например, ацетилхолина

 

Эндотелий ежесекундно подвергается внешнему воздействию со стороны целого множества факторов, "атакующих" его поверхность из просвета сосуда (рис. 17) и являющимися стимулами "гормонального" ответа эндотелиальной клетки (то есть, синтеза и выделения целого ряда вазоактивных субстанций). В упрощённом виде можно выделить 3 основных фактора, стимулирующих клетки эндотелия:

1. изменение скорости кровотока – увеличение напряжения сдвига (например, при АГ поток крови, протекающей по сосуду в условиях повышенного АД, может повредить целостность эндотелиальной выстилки и привести к возникновению эндотелиальной дисфункции);

2. циркулирующие и /или "внутристеночные" нейрогормоны (катехоламины, вазопрессин, ацетилхолин, брадикинин, аденозин, гистамин и др.);

3. факторы тромбоцитарного происхождения, выделяющиеся из тромбоцитов при их активации (серотонин, АДФ, тромбин).

	Функционирование эндотелия в норме
Рисунок 17.

В норме в ответ на эти стимулы клетки эндотелия реагируют усилением синтеза веществ, вызывающих расслабление гладкомышечных клеток сосудистой стенки и, в первую очередь, эндотелиального фактора релаксации, ЭФР (который, как удалось установить, является ни чем иным как оксидом азота – NO), простациклина, эндотелиального фактора гиперполяризации (ЭФГ). Наибольшее значение, согласно современным воззрениям, придаётся NO, который имеет критическое значение в поддержании должного сосудистого тонуса и, соответственно, необходимой величины локального кровотока через сосуд. Важно отметить, что хотя NO и является наиболее мощным из известных на сегодняшний день вазодилататором, его влияние не ограничивается дилатацией локального участка: NO способен подавлять пролиферативный ответ гладко-мышечных клеток сосудистой стенки и оказывать целый ряд системных эффектов в просвете сосуда – блокировать агрегацию тромбоцитов, окисление липо-протеинов низкой плотности, экспрессию молекул адгезии (молекул, функция которых заключается в "приманивании" клеток воспаления), "прилипание" моноцитов и тромбоцитов к стенке сосуда, продукцию эндотелина и др. (рис. 18).

В определённых ситуациях (например, острая гипоксия или кровотечение) клетки эндотелия, напротив, становятся "причиной" вазоконстрикции, как за счёт снижения продукции NO, так и вследствие усиленной выработки веществ с вазоконстрикторным эффектом – эндотелина-1 (одного из наиболее мощных вазоконстрикторов эндогенного происхождения), сверхокисленных анионов, вазоконстрикторных простаноидов типа тромбоксана А2, и др.

	Функция эндотелия: роль NO
Рисунок 18.

Основная точка приложения как расслабляющих, так и констрикторных факторов – подлежащие под эндотелием гладкомышечные клетки, однако все они могут выделяться в просвет сосуда и действовать на близлежащие эндотелиальные клетки (так называемая паракринная активность).

Однако при длительном воздействии различных повреждающих факторов (гипоксия, интоксикация, воспаление, гемодинамическая перегрузка и др.) происходит постепенное нарушение функционирования эндотелия – возникает его дисфункция. Какие же факторы "запускают" возникновение эндотелиальной дисфункции? В современной фундаментальной кардиологии ключевая роль в инициации повреждения эндотелия отводится так называемому оксидативному стрессу – процессу, заключающемуся в накоплении внутри клеток свободных радикалов, обладающих крайне неблагоприятным влиянием на функцию и целостность клетки (помимо окислительного стресса самостоятельное влияние могут оказывать липопротеины низкой плотности, никотин). Процессы накопления свободных радикалов, в свою очередь, активируются при ишемии/гипоксии, под действием ряда известных факторов риска развития ИБС, а также являются основой для так называемого реперфузионного повреждения – повреждения эндотелия, происходящего при восстановлении кровотока через "инфаркт-связанную" артерию (рис. 19).

Эндотелиальная дисфункция – достаточно многогранный процесс, основными проявлениями которого являются следующие моменты

1. нарушение биодоступности NO (считается, что именно это обстоятельство играет ключевую роль в наступлении дисфункции эндотелия под влиянием известных факторов риска ИБС [АГ, курения, дислипидемий, диабета]):

• подавление экспрессии/инактивация эндотелиальной NO синтазы (фермента, ответственного за синтез NO из L-аргинина) и снижение синтеза NO;
• понижение плотности на поверхности эндотелиальных клеток рецепторов (в частности, мускариновых), раздражение которых в норме приводит к образованию NO;
• повышение деградации NO – разрушение NO наступает прежде, чем вещество достигнет своего места действия (так действует, например, супероксидный анион, один из продуктов оксидативного стресса);

2. повышение активности АПФ на поверхности эндотелиальных клеток (см. ниже);

3. повышение выработки клетками эндотелия эндотелина-1 и других вазоконстрикторных субстанций;

4. при тяжёлом поражении эндотелия нарушается его целостность, и в интиме появляются участки, лишённые эндотелиальной выстилки (деэндотелизация). Это приводит к тому, что нейрогормоны, минуя эндотелий, и тем самым непосредственно взаимодействуя с гладкомышечными клетками, вызывают их сокращение.

В целом суть эндотелиальной дисфункции можно сформулировать следующим образом: те вещества, которые в нормальных условиях являлись вазодилататорами (через взаимодействие с соответствующими рецепторами на поверхности эндотелия и выделения последним NO, рис. 18), при дисфункции эндотелия не способны больше оказывать своё релаксирующее действие (и могут даже, наоборот, вызывать спазм, рис. 20). Таким образом, происходит постепенное истощение и извращение компенсаторной "дилатирующей" способности эндотелия и преимущественным "ответом" эндотелиальных клеток на обычные же стимулы становится вазоконстрикция и пролиферация.

.Именно извращённая реакция эндотелия на те или иные вазодилатирующие стимулы легла в основу разработки и внедрения в клиническую практику тестов по оценке степени выраженности эндотелиальной дисфункции. В настоящее время наибольшего распространения получили тесты ультразвуковой оценки сосудистой реакции (изменение скорости кровотока и/или диаметра просвета сосуда) в ответ на такие стимулы, как введение ацетилхолина или изменение объёма кровотока. Поскольку в дальнейшем нам предстоит знакомство с рядом исследований, в которых были применены эти методы диагностики, есть смысл обсудить их более подробно.

Оценка реакции сосудов на введение ацетилхолина. Введение ацетилхолина в непоражённое сосудистое русло сопровождается расширением сосуда и увеличением в нём скорости кровотока (за счёт стимуляции выработки NO через М-рецепторы). Такой сосудистый ответ получил название эндотелий-зависимой дилатации. Как уже было замечено, одним из проявлений эндотелиальной дисфункции является "извращенный" сосудистый ответ на вазодилатирующие стимулы (в том числе и на ацетилхолин). При этом чем более выражена эндотелиальная дисфункция исследуемой артерии, тем менее мощной будет её дилатация (вплоть до парадоксальной реакции).

Проба с реактивной (постокклюзионной) гиперемией. Суть пробы состоит в том, что тот или иной сосуд подвергают временному сжатию (например, путём раздувания баллона в просвете коронарной артерии во время проведения коронарографии или наложения жгута на плечевую артерию при ультразвуковой допплерографии), после чего оценивают реакцию сосуда в ответ на устранение окклюзии. В норме должно происходить расширение артерии и увеличение в неё скорости кровотока. В основе подобной реакции лежит накопление за время окклюзии тканевых метаболитов (главным образом, аденозина – мощного вазодилататора тканевого происхождения) и непосредственное тоногенное влияние самого тока крови, или точнее, напряжения сдвига (поток-зависимая дилатация). В условиях эндотелиальной дисфункции наблюдается "извращённый" ответ, аналогичный описанному для пробы с ацетилхолином.

Дата добавления: 2015-07-15