Фармакодинамика

Механизм действия. Возбудимые мембраны аксонов, как и мембраны миокарда и тела нейронов, поддерживают трансмембранный потенциал на уровне от -90 до -60 мВ. Во время возбуждения натриевый канал открывается, и ток натрия внутрь быстро деполяризует мембрану до потенциала равновесия натрия (+40 мВ). Вследствие этой деполяризации натриевые каналы закрываются (инактивируются) и открываются калиевые каналы. Ток калия наружу реполяризует мембрану до потенциала равновесия калия (около -95 мВ); реполяризация возвращает натриевые каналы в состояние покоя. Трансмембранные ионные градиенты поддерживаются натриевым насосом. Эти процессы похожи на процессы в миокарде, поэтому местные анестетики оказывают сходное действие на все эти ткани.

Функция натриевых каналов может быть нарушена несколькими путями. Биологические токсины типа батрахотоксина, аконитина, вератридина и яда некоторых скорпионов связываются с рецепторами каналов и предотвращают инактивацию. Это приводит к пролонгированию тока натрия через канал, а не к блоку проведения, и некоторые исследователи считают эти вещества агонистами по их действию на натриевые каналы. Токсины морских животных,тетродотоксин и сакситоксин, блокируют эти каналы, связываясь с рецепторами вблизи наружной поверхности клетки. Их эффекты несколько напоминают действие местных анестетиков, хотя они и связываются с разными структурами. Местные анестетики связываются с рецептором, расположенным вблизи внутриклеточного участка канала и вызывают время- и потенциалзависимый блок канала.

При прогрессивном повышении концентрации местных анестетиков на поверхности нервного волокна порог возбуждения повышается, проведение импульсов и скорость возникновения потенциалов действия замедляются, амплитуда потенциалов действия снижается и, наконец, способность генерировать потенциал действия исчезает. Такой нарастающий эффект связан с последовательной блокадой анестетиком все большего числа каналов; в каждом канале связывание приводит к блоку натриевого тока. Если ток ионов натрия заблокирован на определенном отрезке длины нерва, проведение по нерву невозможно. При применении препаратов в минимальных дозах, достаточных для блокады проведения, потенциал покоя значительно не изменяется.

Блокада натриевых каналов большинством местных анестетиков зависит от времени и потенциала: каналы в состоянии покоя (доминирующее состояние при более отрицательных потенциалах мембраны) имеют значительно меньшую аффинность к местным анестетикам, чем активные (открытые) или инактивированные каналы (доминирующее состояние при более положительных потенциалах мембраны). Таким образом, эффект препарата в какой-либо концентрации более выражен в активных действующих аксонах, чем в находящихся в состоянии покоя.

Между деполяризациями аксона часть натриевых каналов восстанавливается от блокады местными анестетиками. Это восстановление идет в 10-1000 раз медленнее, чем восстановление каналов от нормальной физиологической инактивации. В результате удлиняется рефрактерный период, и нерв может проводить меньшее количество импульсов.

Повышение уровня внеклеточного кальция частично блокирует действие местных анестетиков за счет увеличения поверхностного потенциала мембраны, которое переводит ее в состояние покоя. Наоборот, повышение концентрации внеклеточного калия деполяризует мембранный потенциал и стимулирует инактивацию. Это усиливает эффект местных анестетиков.

Хотя было показано, что местные анестетики блокируют много других каналов, в том числе и химически регулируемые синаптические каналы, не доказана значительная роль этих эффектов в клиническом действии препаратов. С другой стороны, экспериментальные исследования нервных волокон и миокардиоцитов показали, что препараты, которые продлевают потенциал действия, могут значительно повышать чувствительность натриевых каналов к блокаде местными анестетиками (Drachman, 1991). Это можно объяснить тем, что аффинность активированных и инактивированных каналов к местным анестетикам выше, чем аффинность каналов в состоянии покоя.

Характеристики структуры и активности местных анестетиков. Чем меньше и липофильнее молекулы, тем быстрее они взаимодействуют с рецептором натриевого канала. Эффект также находится в прямой связи с растворимостью в жирах, если при этом гидрофильность препарата достаточна, чтобы диффундировать в место действия. Лидокаин, прокаин и мепивакаин более водорастворимы, чем тетракаин, этидокаин и бупивакаин. Последние препараты действуют сильнее и дольше.

Действие на нервные волокна. Местные анестетики могут блокировать любые нервные волокна, ноих действие не ограничивается только потерей чувствительности. Паралич двигательных волокон иногда полезен, однако он сужает возможности пациента выполнять указания врача, например при родах. Во время спинальной анестезии двигательный паралич может вызвать нарушения дыхания, а блокада вегетативных нервов - гипотензию. Разные нервные волокна отличаются по чувствительности к действию местных анестетиков, это зависит отих миелинизации и размера. При воздействии местного анестетика на корешок нерва тонкие волокна В и С блокируются первыми, затем волокна А. Таким образом, проведение боли исчезает первым, затем подавляются другие виды чувствительности, а далее и двигательные функции.

Диаметр и чувствительность к блокаде нервных волокон разного типа

Тип волокон	Вид чувствительности	Диаметр (мкм)	Миелинизация	Скорость проведе-ния (м/с)	Чувствительность к блокаде
Тип А   лямбда сигма
Проприоцепция, двигательная	12-20	Полная	70-120	+
Тактильная, давление	5-12	Полная	30-70	++
Контрактильная (мышечные веретена)	3-6	Полная	15-30	++
Боль, температура	2-5	Полная	12-30	+++
Тип В	Преганглионарная вегетативная	< 3	Слабая	3-15	++++
Тип С Дорзальные корешки Боль
Боль	0,4-1,2	Нет	0,5-2,3	++++
Постганглионарная	0,3-1,3	Нет	0,7-2,3	++++

Значение диаметра волокон. Местные анестетики действуют предпочтительно на тонкие волокна, пассивно проводящие электрические импульсы на короткие расстояния. В ходе анестезии такие волокна блокируются первыми, прерывая проведение по коротким участкам нерва. Для прекращения проведения по миелинизированным волокнам необходимо, чтобы блокада распространилась на 3 последовательных узла. Чем толще нерв, тем больше расстояние между узлами, и это частично объясняет большую резистентность толстых волокон к местным анестетикам. Миелинизированные волокна блокируются раньше, чем безмиелиновые того же диаметра. По этой причине преганглионарные В-волокна блокируются раньше, чем безмиелиновые С-волокна.

Роль частоты импульсации. Другая причина предпочтительной блокады чувствительных волокон связана с зависимостью действия местных анестетиков от характеристик деполяризации. Вызванная ими блокада более выражена при большей частоте и длительности деполяризации. Сенсорные, особенно болевые, волокна имеют высокую частоту импульсации и сравнительно длительный потенциал действия (до 5 мс). Двигательные волокна посылают импульсы с меньшей частотой и более коротким потенциалом действия (< 0.5 мс). A?- и С-волокна имеют маленький диаметр и участвуют в передаче высокочастотных болевых импульсов. Потому они блокируются раньше и меньшими концентрациями местных анестетиков, чем А -волокна.

Эффект положения волокон в пучке. Анатомические особенности, которые иногда изменяют названные правила дифференцированной блокады нервов - это положение волокна в пучке. В крупных нервных стволах двигательные волокна часто расположены по наружной поверхности и поэтому первыми контактируют с препаратом, который введен в окружающие ткани. Следовательно, в крупных нервных стволах двигательная блокада наступает раньше, чем чувствительная. В конечностях проксимальные чувствительные волокна расположены па наружной поверхности нерва, а дистальные - в его центре. Поэтому во время инфильтрационной блокады крупного нерва анестезия сначала развивается проксимально, а затем распространяется дистально, когда анестетик начинает проникать в центр нерва.

Влияния на другие возбудимые мембраны. Местные анестетики вызывают слабую нервно-мышечную блокаду, которая не имеет клинического значения. Однако их влияние на мембраны кар-диомиоцитов имеет огромное значение. Некоторые из них в концентрациях, ниже требуемых для блокады нервного проведения, являются отличными противоаритмическими препаратами, но все эти препараты в высоких концентрациях могут вызывать аритмии. Местные анестетики могут обеспечивать временную, но полную аналгезию некоторых частей тела. Обычно используемые методы введения - это аппликационный, инъекции в область вокруг периферических нервных окончаний и крупных нервных стволов, инстилляция в эпидуральное или субарахноидальное пространство вокруг спинного мозга. Кроме того, блокаду вегетативных симпатических волокон можно использовать для изучения роли тонуса симпатической нервной системы у пациентов с периферическим вазоспазмом.

Выбор местного анестетика основывается на необходимой длительности анестезии. Прокаин и хлорпрокаин действуют коротко; лидокаин, мепивакаин и прилокаин имеют среднюю продолжительность действия; тетракаин, бупивакаин и этидокаин действуют долго.

Дата добавления: 2015-07-11