Читайте также:
|
Вирусы — это реплицирующиеся микроорганизмы, одни из мельчайших представителей существующего многообразия форм жизни. Простота организации вирусов обусловливает их главную особенность, которая заключается в том, что они размножаются только внутри клеток-хозяев и находятся в сильной зависимости от их структуры и метаболизма. Вирусы сыграли очень важную роль в установлении основных законов современной биологии. Например, они были использованы как простые генетические системы для изучения структуры и функции генов, их значение в истории молекулярной биологии трудно переоценить. Значительные открытия в молекулярной биологии сопровождались формированием новых представлений о вирусах как инфекционных агентах. Были найдены принципиально новые пути создания вакцин, а в биохимических исследованиях удалось ответить на многие классические вопросы эпидемиологии и патогенеза вирусных болезней.
С момента открытия вирусов и определения их как самостоятельных агентов, способных вызывать различные заболевания, начались работы по созданию классификации. Установление факта, что вирусы действительно являются мобильными генетическими элементами, получившими «автономию» (независимость) от генетического аппарата их хозяев (разных типов клеток), позволило сделать вывод, что разные группы вирусов (с разным геномом, строением и репликацией) возникли независимо друг от друга. В связи с этим построить для всех вирусов единую родословную, связывающую их на основе эволюционных взаимоотношений, не представляется возможным. Тем не менее система классификации вирусов крайне необходима в практической работе, и попытки ее создания предпринимались неоднократно.
Для практического врача наибольшее значение имеет классификация вирусов, способных вызывать заболевания у человека (табл. 3.1).
Таблица 3.1. Вирусы вызывающие заболевание у человека
| Семейство | Подсемейство | Род | Вид |
| Poxviridae | Chordopoxvirinae | Ortopoxvirus Parapoxvirus | Вирусы оспы, осповакцины, обезьяньей оспы, коровьей оспы Вирус орфа (инфекционного пустулезного дерматита), вирус псевдооспы коров (узелков доильщиц) Неклассифицированные поксвирусы: вирус контагиозного моллюска, вирус Яба, вирус Тана |
| Iridoviridae | Возбудители заболеваний у человека не обнаружены | ||
| Herpesviridae | Alphaherpesvirinae Betaherpesvirinae Gammaherpesvirinae | Simplexvirus Varicellavirus Cytomegalovirus Lymphocriptovirus | ВПГ-1 и ВПГ-2 Вирус ветряной оспы/опоясывающего лишая ЦМВ Вирус Эпштейна—Барр |
| Adenoviridae | Mastadenovirus | Аденовирусы человека от h1 до h37 | |
| Papovaviridae | Рapillomavirus | Девять вирусов папилломы человека (вирусы бородавок) | |
| Hepadnaviridae | Вирус гепатита В | ||
| Parvoviridae | Parvovirus | Вирус алеутской болезни норок, вирус гастроэнтерита | |
| Reoviridae | Reovirus Orbivirus Rotavirus | Реовирусы 1, 2 и 3 Вирус колорадской клещевой лихорадки, вирус Орунго, вирус Кемерово Ротавирусы | |
| Birnaviridae | Возбудители заболеваний у человека не обнаружены | ||
| Togaviridae | Alphavirus Flavivirus Rubivirus | Вирус восточного энцефалита лошадей, вирус западного энцефалита лошадей, вирус венесуэльского энцефалита лошадей, вирус чикунгунья, вирус О’Ньонг-Ньонг, вирус Росс-Ривер, вирус Майяро Вирус желтой лихорадки, вирус денге, вирус Западного Нила, вирус энцефалита Сан-Луи, вирус Росио, вирус японского энцефалита, вирус энцефалита долины Муррея, вирус клещевого энцефалита Вирус краснухи | |
| Coronaviridae | Coronavirus | Вирусы — возбудители ОРВИ, пневмонии, гастроэнтерита | |
| Paramyxoviridae | Paramyxovirus Morbillivirus Pneumovirus | Вирусы парагриппа типов 1, 2, 3, 4, вирус паротита Вирус кори РСВ | |
| Rhabdoviridae | Vesiculovirus Lyssavirus | Вирусы везикулярного стоматита Индиана, Нью-Джерси и Кокал, вирус Чандипура, вирус Пири, вирус Исфаган Вирус бешенства, вирус Мокола, вирус Давенхейдж | |
| Filoviridae | Вирусы Марбург и Эбола | ||
| Orthomyxoviridae | Influenzavirus | Вирусы гриппа А и В Вирус гриппа С | |
| Bunyaviridae | Bunyavirus Phlebovirus Nairovirus | Вирус Буньямвера, вирус Бвамба, вирус Орибока, вирус калифорнийского энцефалита, вирус Ла Кросс, вирус Тягиня Вирус неапольской москитной лихорадки, вирус лихорадки долины Рифт Вирус крымской геморрагической лихорадки | |
| Arenaviridae | Arenavirus | Вирус лимфоцитарного хориоменингита, вирус Ласса, вирус Мачупо, вирус Хунин | |
| Retroviridae | Т-лимфоцитарные вирусы человека (HTLV-I, -II, -III) | ||
| Picornaviridae | Enterovirus Rhinovirus | Полиовирусы типов 1, 2 и 3, вирусы Коксаки А 1–22, 24 и В 1–6, вирусы ЕСНО 1–9, 11–27 и 29–34, энтеровирусы типов 68–71, вирус гепатита А Риновирусы человека типов 1–113 | |
| Caliciviridae | Calicivirus | Вирус Норуолк и сходные с ним вирусы, вызывающие гастроэнтериты |
Несмотря на успехи профилактики и почти полную ликвидацию наиболее опасных, смертельных вирусных заболеваний человека, вирусы, тем не менее, остаются самой распространенной причиной человеческих недомоганий, например острых респираторных и желудочно-кишечных заболеваний, а также таких серьезных хронических болезней, как гепатит, СПИД и герпетическая инфекция. В большинстве случаев указанные заболевания имеют ясные и легко наблюдаемые симптомы. Однако сегодня известно, что нередко вирусные инфекции протекают без внешних симптомов. Кроме того, многие вирусы могут вызывать несколько заболеваний. При этом может затрагиваться не один орган, а несколько (мозг, дыхательная система, органы пищеварения и др.), а форма заболевания может варьировать от легкой до скоротечной и смертельной. Дополнительная трудность при клинической диагностике вирусных заболеваний состоит в том, что одну и ту же клиническую картину (например, острый респираторный синдром) могут давать разные вирусы.
Для изучения вирусных болезней используют вирусологические, серологические, молекулярные и экологические методы. Техника экспериментов становится все более изощренной. С разработкой серологических методов диагностики вирусных заболеваний существенно расширились сведения по эпидемиологии. В большинстве случаев сывороточные антитела появляются в течение недели после начала вирусной инфекции, для их выявления применяют различные серологические тесты (РН, РСК, РТГА, ИФА). Нейтрализующие антитела, а иногда и антитела других типов обычно сохраняются в течение всей жизни.
В последние годы для решения ряда проблем в клинической вирусологии стали широко применяться молекулярные методы. Благодаря этим методам расширились возможности в обнаружении вирусных антигенов и нуклеиновых кислот и стало возможным с большей специфичностью идентифицировать антигены или нуклеиновые кислоты. Моноклональные антитела можно использовать для быстрого и четкого разделения родственных вирусов, например ВПГ-1 и ВПГ-2. Изготавливая антитела к моноклональным антителам, получают чрезвычайно специфический антигеноподобный реагент, называемый антиидиотипическими антителами.
Эпидемиологи часто сталкиваются с необходимостью выявления среди множества вирусных штаммов одного, ответственного за конкретный случай инфекции или за вспышку, что необходимо для определения источника инфекции. В таких ситуациях может помочь только применение современных высокочувствительных методов. Для ДНК-содержащих вирусов используют рестрикционные эндонуклеазы — бактериальные ферменты, которые расщепляют ДНК в участках, содержащих короткие специфические нуклеотидные последовательности. Анализ фрагментов ДНК позволяет распознавать различия в последовательностях ДНК, составляющие менее 0,2 % азотистых оснований. Аналогичным методом, называемым олигонуклеотидные отпечатки пальцев, можно провести картирование РНК после ее расщепления рибонуклеазой Т1 и двумерного электрофореза.
Вирусы, содержащие двухцепочечную РНК, такие как ротавирусы, можно анализировать более простыми методами, т. к. их РНК представлена сегментами, являющимися индивидуальными генами. Эти гены мигрируют в геле с характерной подвижностью, зависящей от молекулярной массы и конфигурации. Гибридизация нуклеиновых кислот — еще более фундаментальный и потенциально очень чувствительный молекулярный метод обнаружения и идентификации тонких межштаммовых различий вирусов. Молекулярная техника для тонкого распознавания отдельных штаммов вирусов существует практически для каждого семейства вирусов. Используя этот набор методов, удалось раскрыть ранее неизвестные способы распространения и жизненные циклы многих вирусов.
Одна из серьезных проблем в клинической вирусологии связана с отсутствием такого широкого выбора эффективных этиотропных препаратов, как, например, при бактериальных заболеваниях. Использование противовирусных соединений для химиотерапии и химиопрофилактики вирусных болезней представляет собой относительно новый раздел в учении об инфекционных болезнях. Как известно, для репликации и получения потомства вирус использует метаболический аппарат клетки-хозяина. Определенные стадии процесса репликации, являющиеся уникальными для каждого вируса, можно использовать как специфические мишени для химиотерапии. При этом противовирусные соединения должны обладать высокой степенью избирательности, обусловленной использованием биологических свойств вирусов, и с высокой степенью специфичности различать клеточные и вирусоспецифические метаболические процессы. Препараты должны быть минимально токсичны для незараженных клеток организма. Для получения оптимального результата терапии вирусы должны обладать высокой чувствительностью к используемым препаратам.
Тем не менее для всех современных противовирусных препаратов характерен ряд общих недостатков.
1. Их противовирусное действие не перекрывает весь известный спектр вирусов.
2. Выраженность противовирусной активности недостаточна.
3. Избирательность и специфичность действия, как правило, невелика.
4. Значительная токсичность, поскольку многие противовирусные препараты, особенно антиретровирусные, способны вмешиваться в жизнедеятельность эукариотических клеток. С высокой токсичностью связана значительная частота и тяжесть побочных реакций.
5. Многие препараты оказывают воздействие только на активно реплицирующиеся вирусы и не действуют на покоящиеся (латентные).
6. Большинство противовирусных препаратов является продуктами новейших многолетних разработок известных фирм, производство их высокотехнологично, и, как следствие, препараты весьма (а иногда — чрезвычайно) дороги.
ВИЧ-инфекция
Определение. ВИЧ-инфекция вызывает в организме человека возникновение хронического, реже остро протекающего заболевания с преимущественным поражением клеток крови и органов иммуногенеза, заключительным этапом которого является тотальное угнетение иммунной системы и развитие синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД).
Этиология. ВИЧ относится к семейству Т-лимфотропных ретровирусов, подсемейству лентивирусов. Велико генетическое разнообразие ВИЧ. Выделяют два вида вируса (ВИЧ-1 и ВИЧ-2), ряд генотипов ВИЧ, а также образующиеся в зараженном организме квазивиды. Подобно другим ретровирусам, ВИЧ и, особенно, антигены его оболочки характеризуются значительной изменчивостью. Вскоре после первичного заражения в организме инфицированного уже присутствует более 100 млрд вирионов, генетически достаточно разнородных, что в условиях проведения антиретровирусной терапии (АРТ) обусловливает возможность селекции лекарственно-резистентных штаммов.
Эпидемиология. В настоящее время распространение ВИЧ носит характер пандемии. Сегодня по крайней мере 1 из каждых 100 взрослых в наиболее сексуально активном возрасте (15–49 лет) инфицирован ВИЧ, и только очень малая часть (около 10 %) знает о своей инфицированности. Многолетнее бессимптомное течение заболевания позволяет вирусу распространяться незамеченным очень долгое время. Невозможно не согласиться с Л. Монтанье, который утверждает, что «человечество еще никогда не имело дело с таким страшным заболеванием. Правда состоит в том, что речь идет не об эпидемии, а о пандемии, которая в ближайшие 20–30 лет может уничтожить 30 % населения земного шара». Примерно через каждые 8–10 мес. число больных СПИДом удваивается, из них 50 % умирают в течение 5 лет. По данным ВОЗ, ежедневно около 8500 человек заражаются ВИЧ (3/4 из них — при гетеросексуальных контактах). Примерно 1000 из них — дети до 5 лет. Почти все остальные — это молодые люди в расцвете сил.
Патогенез. Пути передачи: парентеральный (гемоконтактный) — через кровь и контаминированный ею медицинский инструментарий, при трансплантации органов; вертикальный (от матери к ребенку — трансплацентарно, в родах или при грудном вскармливании); половой. Вероятность заражения реципиента после однократного переливания инфицированной крови более 90 %. Риск заражения при гомосексуальных связях составляет 1:10. Высокая вероятность инфицирования при гомосексуальных контактах объясняется большой травматизацией слизистой оболочки при анальном и орогенитальном сексе, а также доказанным фактом проникновения ВИЧ через неповрежденную слизистую оболочку прямой кишки, эпителиальные клетки которой имеют на своей поверхности немногочисленные CD4-рецепторы. Вероятность передачи при однократном гетеросексуальном половом контакте невелика — от 1:100 (1 %) до 1:1000 (0,01 %). Вместе с тем известны случаи, когда единственного полового акта было достаточно для заражения. Главный механизм передачи ВИЧ-инфекции у детей — вертикальный. До уточнения диагноза ребенок, рожденный от ВИЧ-инфицированной матери, рассматривается как ВИЧ-экспонированный (материнские антитела могут выявляться у ребенка до 18 мес.). Вероятность заражения плода (новорожденного) от инфицированной матери составляет от 10 до 70 % (в среднем 20–40 %).
Клиника. Среди периодов ВИЧ-инфекции различают:
— инкубационный (асимптомное носительство);
— лимфаденопатический синдром или персистирующая генерализованная лимфаденопатия;
— синдром, ассоциированный со СПИДом (пре-СПИД), или СПИД-ассоциированный комплекс;
— СПИД.
Период инкубации может длиться от 6 нед. до 12 лет и более. В большинстве случаев в инкубационный период симптомов заболевания не выявляется. В этот период можно установить сам факт инфицирования при определении в крови РНК ВИЧ или анти-ВИЧ-антител. Многие факторы могут спровоцировать резко выраженную репликацию ВИЧ, что ведет к массовой гибели клеток и появлению клинической симптоматики.
Примерно в 20 % случаев наблюдаются острые проявления первичного инфицирования ВИЧ, развивающиеся спустя 3–6 нед. с момента заражения. Его клиническими и морфологическими признаками являются высокая и длительная лихорадка (38–39 °С) с поражением лимфатических узлов или выступающая на первый план шейная лимфаденопатия, сопровождающаяся кожной сыпью (рис. 3.1) и более или менее выраженным синдромом мононуклеоза, являющегося обычным проявлением острого вирусного поражения. Частота различных клинических и морфологических признаков острых проявлений первичного инфицирования ВИЧ неодинакова и составляет в среднем: лихорадка — 92 %, миалгия — 83 %, полиаденопатия — 75 %, спленомегалия — 75 %, уртикарии — 50 %, пальмо-плантарное шелушение — 15 %, синдром мононуклеоза и плазмоцитоза в формуле крови — 70 %, печеночный цитолиз — 20 %.
Рис. 3.1. Острая стадия ВИЧ. Обильная неяркая мелкопятнистая сыпь, больше заметная на коже боковых отделов живота. Данная сыпь не является специфической для ВИЧ-инфекции, но нередко сопровождает мононуклеозоподобную разновидность острого ретровирусного синдрома
Необходимо подчеркнуть, что серологические изменения могут быть зарегистрированы только на 17–43-й день после появления первых клинико-морфологических признаков.
Период персистирующей генерализованной лимфаденопатии характеризуется стойким, в течение 3 мес. и более увеличением различных групп лимфатических узлов. В основе лимфаденопатии лежит неспецифическая гиперреактивность В-клеток, проявляющаяся фолликулярной гиперплазией лимфатических узлов (увеличение лимфоидных фолликулов и их светлых центров). Длительность стадии 3–5 лет.
СПИД-ассоциированный комплекс, или пре-СПИД, развивается на фоне умеренного иммунодефицита и характеризуется снижением массы тела до 20 %, развитием лихорадки, диареи, прогрессирующей полилимфаденопатии, повторных ОРВИ. Этот период длится несколько лет.
Период СПИДа сопровождается резкой потерей массы тела, вплоть до кахексии, деменцией. В финале наблюдается резкое угнетение клеточного и гуморального звеньев иммунитета, что проявляется в клинике развитием оппортунистических инфекций (вирусных, бактериальных, грибковых) и злокачественных опухолей (злокачественных В-клеточных лимфом и саркомы Капоши).
Повреждения, наблюдаемые при инфицировании ВИЧ, очень полиморфны, имеют разнообразную локализацию и природу. Тем не менее они могут быть классифицированы следующим образом:
— поражения лимфатических узлов;
— повреждения, обусловленные оппортунистическими инфекциями;
— развитие злокачественных опухолей.
Изменения в лимфатических узлах выражаются множественными, часто симметричными аденопатиями, наиболее часто локализующимися в шейной, подмышечной и подчелюстной областях. Особенно типичной является персистирующая генерализованная лимфаденопатия. Среди структурных проявлений самого заболевания (ВИЧ-инфекции) наиболее характерны изменения, сходные с выявляемыми при других генерализованных РНК-вирусных инфекциях, однако с преимущественным поражением лимфоидной системы.
Гистологические изменения лимфатических узлов схематично проходят три стадии.
1. Вначале возникает преимущественно фолликулярная гиперплазия в кортикальных и медуллярных зонах лимфатических узлов с многочисленными крупными фолликулами, которые содержат объемные светлые центры, состоящие, в основном, из крупных клеток с высокой пролиферативной активностью, с фигурами митоза, и макрофагов. Периферический лимфоцитарный венчик очень узкий, либо вообще отсутствует в большей части фолликулов, либо сохранен лишь в части ободка. Это сопровождается инфильтрацией герминативных центров малыми лимфоцитами и внутрифолликулярными геморрагиями. Характерно усиление фагоцитоза эритроцитов.
Паракортикальные зоны у взрослых лиц могут быть гиперплазированы, у детей чаще содержат обычное число клеток с преобладанием среди них малых лимфоцитов. Среди клеток выявляются диффузно расположенные иммунобласты со значительной митотической активностью. Медуллярные тяжи определяются с трудом. Краевые и промежуточные синусы увеличиваются в размере, в них выявляются отдельные нейтрофильные полиморфно-ядерные лейкоциты и закономерно появляются крупные одноядерные клетки — макрофаги и слущенные клетки эндотелия. Эти клетки имеют округлое или (изредка) дольчатое ядро и широкую светлую цитоплазму. Появляются также многоядерные клетки, напоминающие аналогичные клетки при кори.
Паракортикальные зоны представлены Т-лимфоцитами. В этих областях также часто обнаруживаются Т-иммунобласты и происходит гиперплазия ретикулярных клеток. При иммуноцитохимическом исследовании выявляется выраженная гиперплазия и гипертрофия ретикулярных клеток фолликулов и выраженная активация В-клеток. В периферической зоне, кроме них, присутствуют Т-лимфоциты. В дальнейшем наблюдается фрагментация фолликулов.
Периферические зоны неровные и местами отсутствуют, из-за чего часть герминативных центров имеет зубчатые границы. Они содержат значительное число малых лимфоцитов, а также иммунобластов и макрофагов. Чаще всего фолликулярная гиперплазия сочетается с более или менее значительной гиперплазией межфолликулярных зон, с наличием в них многочисленных посткапиллярных венул. Типична пролиферация клеток эндотелия, особенно венул, в которых выявляются фигуры митоза. Кроме того, имеются расширенные синусы и многочисленные плазмоциты на границе медуллярной и периферической зон.
2. Диффузная гиперплазия типа ангиоиммунобластной лимфаденопатии является вторым этапом эволюции предыдущей формы. Для этой стадии типично стирание обычной структуры лимфатического узла. Лимфоузел, который содержит либо очень мало фолликулов, либо лишен их вовсе, представлен множеством сосудов, а его клеточный состав полиморфен за счет наличия малых круглых или неправильной формы лимфоцитов, плазмоцитов, иммунобластов, интердигитирующих клеток, эозинофилов и тканевых базофилов. Фолликулы мелкие, атрофичные. Нередко отмечается гиалиноз центров фолликулов. Пролиферативная активность клеток в сохранившихся герминативных центрах низкая, периферические зоны утрачены, типична деструкция дендритных клеток.
3. Стадия лимфоидного истощения развивается на поздних этапах заболевания. На последней стадии лимфатический узел состоит из одной стромы; отмечается резкое расширение синусов, переполненных крупными одноядерными клетками, нередко с фагоцитированными эритроцитами. Лимфатические узлы становятся маленькими, склерозированы, со значительным уменьшением числа лимфоидных элементов и сохранением лишь некоторых плазмоцитов и иммунобластов. Подобные лимфатические узлы содержат большое количество макрофагов с явлениями фагоцитоза. По мере развития заболевания сходные изменения выявляются в селезенке и тимусе, а также в лимфоидном аппарате кишки, в т. ч. в червеобразном отростке. Происходит постепенная атрофия лимфоидной ткани этих органов, отчетливо определяемая уже макроскопически.
Помимо описанных повреждений в лимфатических узлах могут выявляться изменения, соответствующие оппортунистическим инфекционным заболеваниям или опухолям, особенно типа саркомы Капоши либо лимфомы.
Повреждения, связанные с оппортунистическими инфекциями, имеют самую различную локализацию и природу: бактериальную, грибковую, паразитарную или вирусную. Оппортунистическими называют инфекции, вызываемые условно-патогенными (маловирулентными) возбудителями, заражение которыми у здорового человека не сопровождается патологическими изменениями. Такими возбудителями инфекции являются:
— простейшие (пневмоцисты, токсоплазмы, криптоспоридии);
— грибы (рода Candida, криптококки);
— вирусы (ЦМВ, ВПГ, некоторые вирусы медленных инфекций);
— бактерии (Мусоbacterium avium intracellulare, легионелла, сальмонелла).
Для оппортунистических инфекций при СПИДе характерно тяжелое рецидивирующее течение, часто с генерализацией процесса и устойчивостью к проводимой терапии.
Легкие при ВИЧ-ассоциированном СПИДе поражаются чаще всего (до 80 % больных). В легких может быть обнаружена гиперплазия альвеолоцитов с последующим их слущиванием, что напоминает умеренно выраженную десквамативную пневмонию при других РНК-вирусных инфекциях. Легочные поражения, часто встречающиеся при СПИДе, могут быть его начальными клиническими проявлениями. При этом речь может идти о диффузных поражениях по типу интерстициальной пневмопатии, множественных или единичных легочных очагах. Наиболее часто пневмонии, вызванные Pneumocystis carinii (jiroveci), сопровождаются поражением обоих легких по типу интерстициальной пневмонии (рис. 3.2) с наличием внутриальвеолярных паразитов, хорошо выявляемых импрегнацией серебром по Грокотту. Диагноз in vivo основан на выявлении паразитов в содержимом альвеолярного лаважа. Легочная патология, обусловленная ЦМВ, часто сочетающаяся с инфицированием пневмоцистами, также проявляется в виде интерстициальной пневмопатии. Диагноз подтверждается выявлением внутриклеточных ЦМВ-включений в содержимом альвеолярного лаважа. Другие легочные поражения наблюдаются реже, к ним относятся гистоплазмоз, криптококкоз, кандидоз, паразитарные поражения (токсоплазмоз), банальные бактериальные или микобактериальные инфекции.
Рис. 3.2. ВИЧ-инфекция в стадии СПИД: пневмоцистная пневмония. Массивная крупноочаговая полисегментарная двусторонняя инфильтрация, описываемая как «ватные легкие» или «снежная метель», характерна для терминальной стадии заболевания
ЦНС при ВИЧ-инфекции стоит на втором месте по частоте поражения, которое выражается в виде самых разнообразных неврологических проявлений. Речь может идти об энцефалопатиях, причиной которых часто является ЦМВ, реже — ВПГ или микобактерии. Развивается ВИЧ-ассоциированный подострый энцефаломиелит. Изменения поисходят преимущественно в белом веществе и в подкорковых структурах, включая базальные ганглии и семиовальные центры. При микроскопическом исследовании находят микроглиальные узелки, многоядерные симпласты, в которых удается обнаружить частицы ВИЧ. Такие микроглиальные узелки могут быть также в мозговом стволе, мозжечке, спинном мозге и реже — в коре головного мозга.
Считается патогномоничным образование многоядерных клеток типа симпластов, которые могут располагаться изолированно или в комбинации с микроглиальными узелками. Кроме того, могут иметь место прогрессирующий мультифокальный лейкоэнцефалит, фокальные мозговые поражения, в особенности связанные с токсоплазмозом и проявляющиеся в виде множественных или единичных абсцессов (рис. 3.3). Часто также наблюдается повреждение мозговых оболочек в виде вялотекущего негнойного лептоменингита, возбудителем которого чаще всего является Cryptococcus neoformans. Диагноз подтверждается выявлением паразитов в СМЖ. Характерна вакуолизация белого вещества (спонгиоз). Особенно часта, но неспецифична вакуолярная миелопатия с поражением боковых и задних столбов спинного мозга. Белое вещество выглядит в этом случае дырчатым. Изменения ЦНС могут быть первым симптомом быстро прогрессирующей и заканчивающейся летально ВИЧ-инфекции.
Рис. 3.3[.8]. ВИЧ-инфекция в стадии СПИД: токсоплазмоз ЦНС. На поперечном МРТ-срезе головного мозга (исследование с контрастированием) в белом веществе правого полушария ближе к срединным структурам визуализируется крупное (до 70 мм в диаметре) образование округлой формы с просветлением в центре (полость) и уплотнением тканей по периферии (капсула). Вокруг образования заметна узкая зона перифокального отека. Срединные структуры головного мозга смещены в здоровую сторону
Повреждения пищеварительного тракта представляют третью локализацию оппортунистических инфекций. Чаще всего встречается кандидозный эзофагит. На уровне тонкой и толстой кишки могут наблюдаться другие оппортунистические инфекции, проявляющиеся обычно диареей. Здесь речь может идти о криптоспоридиозе, или о вирусных поражениях типа ВПГ и ЦМВ, или о сальмонеллезах. Диагноз криптоспоридиоза и вирусных поражений обычно основан на выявлении паразитов при биопсиях. Значительно реже оппортунистические инфекции наблюдаются в печени и желчных путях.
Наконец, можно наблюдать поражения кожи и слизистых оболочек, обусловленные оппортунистическими инфекциями. Некоторые из них, особенно кожные, связаны с генерализованной септицемией, например гистоплазмозом и криптококкозом. Другие встречаются реже, например кандидоз, банальный гингивостоматит или неизвестное раньше повреждение, именуемое волосатой лейкоплакией языка, локализующееся по его краям и имеющее вид беловатых линейных образований. Гистологически обнаруживается значительный поверхностный паракератоз со светлыми клетками, содержащими многочисленные вирусные частицы типа Эпштейна—Барр, хорошо выявляемые при электронной микроскопии.
Возможно поражение яичек с частичным или полным прекращением дифференцировки сперматозоидов, тяжелой атрофией семенных канальцев, лимфоидной инфильтрацией и фиброзом, выраженными в различной степени.
В почках выявляются отложение иммунных комплексов в клубочках, дистрофические изменения нефротелия и гиперплазия отдельных его клеток, микрокистозная тубулоэктазия и расширение капсул почечных телец. Наряду с этим отмечается очаговый гломерулосклероз.
В надпочечниках возможны очаговые некрозы и обширные кровоизлияния.
Опухоли при СПИДе в основном двух типов:
— ангиосаркома Капоши, которая раньше наблюдалась редко и в основном у лиц пожилого возраста. При СПИДе она является начальным проявлением, особенно у гомосексуалистов. Речь идет о ярко-красных кожных узелках различной локализации. Саркома Капоши сочетается с повреждением слизистой оболочки нёба, лимфатических узлов, в некоторых случаях — множественными висцеральными поражениями, развивается медленно. Микроскопически опухоль состоит из множества новообразованных, хаотично расположенных тонкостенных сосудов с хорошо определяемым эндотелием и пучков веретенообразных клеток. В рыхлой строме часто видны кровоизлияния и скопления гемосидерина. У больных СПИДом саркома Капоши имеет злокачественный характер и отличается от классического варианта генерализацией процесса с поражением лимфатических узлов, ЖКТ, легких и других внутренних органов;
— злокачественные неходжкинские лимфомы, наблюдаемые при СПИДе, — лимфомы типа В, часто располагающиеся вне лимфатических узлов, поражающие ЦНС, ЖКТ, верхние дыхательные пути, костный мозг. Речь идет о высокозлокачественных лимфомах иммунобластического типа или типа Беркитта.
СПИД всегда заканчивается летально.
В 2002 г. ВОЗ предложила клиническую классификацию ВИЧ-инфекции у взрослых и у детей, которая наиболее приемлема для проведения эффективной АРТ (табл. 3.2 и 3.3). С конца 80-х годов ХХ в. до настоящего времени группой экспертов США созданы и постоянно совершенствуются рекомендации по лечению взрослых, подростков и детей, инфицированных ВИЧ. Разработанные рекомендации представляют собой систему диагностики и мониторинга пациентов, инфицированных ВИЧ. В 1996 г. впервые была обоснована необходимость измерения плазматической концентрации РНК ВИЧ для определения показаний к началу и оценки эффективности терапии. Активная разработка и клиническое изучение новых антиретровирусных препаратов позволили сформулировать новые подходы к лечению. Подобно лечению всех хронических заболеваний, оптимальная АРТ представляет собой комплекс проблем, которые связаны с возможностью побочных эффектов, комплайенсом, риском развития резистентности при отступлении от режима приема препаратов или применении неоптимальной комбинации. Обучение пациентов и вовлечение их в обсуждение терапевтических проблем важны для всех пациентов-хроников, но особенно критическими они являются для инфицированных ВИЧ.
Таблица 3.2. Клиническая классификация ВИЧ у взрослых (ВОЗ, 2002)
| Клиническая стадия | Клинические проявления |
| I стадия | Асимптомная Персистирующая генерализованная лимфаденопатия |
| II стадия | Снижение массы тела менее чем на 10 % Минимальные кожно-слизистые проявления (себорейный дерматит, онихомикоз, ангулярный хейлит, рецидивирующий афтозный стоматит) Герпес Zoster (в течение последних 5 лет) Периодически повторяющиеся инфекции верхних дыхательных путей (в т. ч. бактериальный синусит) |
| III стадия | Снижение массы тела более чем на 10 % Немотивированная диарея более 1 мес. Немотивированная лихорадка (постоянная или интермиттирующая) более 1 мес. Оральный кандидоз Лейкоплакия языка Легочный туберкулез, диагностированный в течение последнего года Тяжелые бактериальные инфекции (например, пневмония, пиомиозит) |
| IV стадия | ВИЧ-кахексия (немотивированная потеря более 10 % массы тела в сочетании либо с хронической (более 1 мес.) диареей, либо с хронической слабостью и длительной (более 1 мес.) лихорадкой) Пневмоцистная пневмония Токсоплазмоз мозга Криптоспоридиоз с диареей более 1 мес. Криптококкоз внелегочный ЦМВ-инфекция (с поражением не только печени, но и селезенки или лимфоузлов) Герпетическая инфекция с кожно-слизистыми проявлениями более 1 мес. или висцеральными любой продолжительности Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия Любой диссеминированный эндемический микоз (гистоплазмоз, бластомикоз, кокцидиоидомикоз) Кандидоз пищевода, трахеи, бронхов или легких Атипичный микобактериоз (диссеминированный) Сальмонеллезная (нетифоидная) бактериемия Внелегочный туберкулез Лимфома Саркома Капоши ВИЧ-энцефалопатия |
Таблица 3.3. Клиническая классификация ВИЧ-инфекции у детей (ВОЗ, 2002)
| Клиническая стадия | Клинические проявления |
| I стадия | 1. Бессимптомное течение 2. Генерализованная лимфаденопатия |
| II стадия | 3. Необъяснимая хроническая диарея 4. Тяжелый персистирующий или рецидивирующий кандидоз после неонатального периода 5. Потеря массы тела или отставание в физическом развитии 6. Постоянная лихорадка 7. Тяжелые рецидивирующие бактериальные инфекции |
| III стадия | 8. Оппортунистические инфекции — СПИД: Кандидоз пищевода, трахеи, бронхов или легких Диссеминированный кокцидиоидоз (вне легких, прикорневых и шейных лимфоузлов) Внелегочный криптококкоз Криптоспоридиоз или изоспориаз с диареей, продолжающейся более 1 мес. ЦМВ-инфекция у ребенка старше 1 мес. (вне печени, селезенки и лимфатических узлов) Инфекция, вызванная ВПГ: герпетические язвы кожи и слизистых оболочек, не заживающие в течение 1 мес., или герпетические бронхит, пневмония, эзофагит любой продолжительности у ребенка старше 1 мес. Диссеминированный гистоплазмоз (вне легких, прикорневых и шейных лимфоузлов) Диссеминированный или внелегочный туберкулез, вызванный Mycobacterium tuberculosis Диссеминированная микобактериальная инфекция, вызванная Mycobacterium spp., кроме Mycobacterium tuberculosis (вне легких, кожи, прикорневых и шейных лимфоузлов) Диссеминированная инфекция, вызванная Mycobacterium avium-intracellulare или Mycobacterium kansasii (вне легких, кожи, прикорневых и шейных лимфоузлов) Пневмоцистная пневмония (Pneumocystis carinii) Церебральный токсоплазмоз у ребенка старше 1 мес. 9. Выраженная задержка физического развития. В отсутствие других заболеваний, способных привести к аналогичным симптомам, наблюдается: а) упорная потеря массы тела более чем на 10 % от исходной б) снижение кривой «масса тела/возраст» с пересечением, по крайней мере, двух процентилей (например, 95, 75, 50, 25 и 5-го) диаграммы у ребенка 1 года и старше в) сохранение в течение 30 дней и более кривой «масса тела/рост» на уровне 5-го процентиля а) хроническая диарея (т. е. жидкий стул не реже 2 раз в сутки в течение 30 дней и более) б) постоянная или периодическая лихорадка в течение 30 дней и более (по данным регулярных измерений температуры тела) 10. Прогрессирующая энцефалопатия. В отсутствие других заболеваний, способных привести к аналогичным проявлениям, в течение 2 мес. и более наблюдается и прогрессирует, по крайней мере, один из следующих симптомов: а) задержка психомоторного развития или утрата ранее приобретенных навыков, умственная отсталость (по стандартным шкалам оценки развития или нейропсихологическим тестам) б) задержка развития головного мозга, приобретенная микроцефалия (по данным измерений окружности головы) или атрофия коры головного мозга (по данным КТ или МРТ, которые показаны детям до 2 лет) в) приобретенное симметричное двигательное расстройство, проявляющееся, по крайней мере, двумя из следующих нарушений: парез, патологические рефлексы, атаксия или нарушения походки 11. Злокачественные новообразования: Саркома Капоши Первичная лимфома ЦНС Лимфома Беркитта (лимфома из мелких клеток с нерасщепленными ядрами) Диффузная В-крупноклеточная лимфома (иммунобластная, диффузная гистиоцитарная) или лимфома неизвестного иммунного фенотипа 12. Рецидивирующая септицемия |
Лечение. В настоящее время общими принципами лечения ВИЧ-инфицированных являются:
1. Предупреждение прогрессирования болезни.
2. Сохранение состояния вялотекущей инфекции.
3. Диагностика и лечение оппортунистических вторичных болезней.
4. Первичная профилактика оппортунистических инфекций при CD4 менее 200 в 1 мкл (профилактика пневмоцистной пневмонии, криптококковой и другой грибковой инфекции, ЦМВ-инфекции, туберкулеза).
5. Вторичная профилактика этиотропными средствами для предупреждения рецидивов болезни.
Назначение противовирусных препаратов при ВИЧ-инфекции основано на воздействии на механизмы репликации вируса (табл. 3.4). Обладая тропизмом к СD4+-рецепторам, вирус прикрепляется к эпитопам клеточной мембраны, чаще всего Т-лимфоцитов-хелперов. Затем он проникает внутрь, где встраивается в генетический аппарат клетки. С помощью обратной транскриптазы, используя хромосомную ДНК клетки-мишени, вирус кодирует продукцию себе подобных частиц до тех пор, пока клетка не погибнет. После гибели клетки вирус заселяет новые клетки, имеющие СD4+-рецепторы. В СD4+-лимфоцитах-хелперах ВИЧ может находиться в латентном состоянии неопределенно долго. Поведение ВИЧ в организме хозяина зависит от типа инфицированной клетки, уровня ее метаболизма, состояния иммунной системы. Исходя из того, что при данной инфекции вирус интегрирует в генетический аппарат инфицированной клетки, идеальное терапевтическое средство должно действовать в нескольких направлениях: предупреждать инфицирование новых клеток организма, разрушать внедрившийся вирус и останавливать его репликацию.
Таблица 3.4. Механизмы репликации ВИЧ
| Этап | Процесс |
| Адсорбция, для которой необходимо прикрепление антигена вирусной оболочки gp120 к CD4-рецептору клетки-хозяина. Эти рецепторы присутствуют на Т4-лимфоцитах, макрофагах, клетках ЦНС и ряде других | |
| Слияние, представляет собой интеграцию gp120 в клеточную мембрану | |
| Удаление белковой оболочки вируса, необходимое для высвобождения РНК вируса в цитоплазму | |
| Транскрипция РНК вируса в ДНК под действием обратной транскриптазы (ОТ) — специфический для ретровирусов процесс, происходящий под действием ОТ вируса | |
| Интеграция провирусной ДНК в геном клетки-хозяина (определяет хроническое течение инфекции) | |
| Транскрипция провирусной ДНК в РНК обеспечивает выработку новой вирусной РНК | |
| Синтез и гликозилирование вирусных протеинов | |
| Сборка новых вирионов и их высвобождение путем отшнуровки от цитоплазматической мембраны клетки-хозяина. В результате этого этапа высвобождаются новые вирионы, способные инфицировать другие клетки |
При этом необходимо учитывать, что ВИЧ-инфекция характеризуется длительным периодом вирусоносительства, поэтому затруднена ранняя диагностика и терапия. Вирус проникает через ГЭБ и повреждает головной мозг, инфицируя микроглию, что вызывает необходимость применять лекарственное вещество, способное также проникать через ГЭБ. Кроме того, ВИЧ весьма изменчив, быстро формируются мутантные штаммы, резистентные к ранее используемым препаратам. Применяемые средства должны быть минимально токсичными для клеток организма. В настоящее время разработано большое количество препаратов для АРТ, относящихся к четырем группам: нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторы протеазы ВИЧ и ингибиторы слияния (фузии) ВИЧ с рецепторами клеток-мишеней (табл. 3.5).
Таблица 3.5. Классификация антиретровирусных препаратов
| Группы препаратов | Представители |
| Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) | Зидовудин (ZDV, азидотимидин AZT, ретровир), диданозин (ddI, видекс), зальцитабин (ddC, хивид), ставудин (d4Т, зерит), ламивудин (3ТС, эпивир), абакавир (ABC, зиаген), адефовир (ADV), тенофовир (TFV, виреад,) комбивир (зидовудин+ламивудин), тризивир (зидовудин+ламивудин+абакавир) |
| Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) | Делавердин (DLV, рескриптор), невирапин (NVP, вирамун), ифавиренц (EFV, сустива или стокрин) |
| Ингибиторы протеазы (ИП) | Саквинавир (инвираза SQV-HGC, фортоваза SQV-SGC — мягкие желатиновые капсулы), ритонавир (RTV, норвир), индинавир (IDV, криксиван), нельфинавир (NFV, вирасепт), ампренавир (APV, агенераза), лопинавир (LPV, алувиран), калетра (лопинавир с бустерной дозой ритоновира) |
| Ингибиторы слияния (фузии) | Энфувиртид (фузеон) |
Наилучшим критерием для выбора времени начала терапии является наличие клинической картины III или IV стадии ВИЧ-инфекции по классификации ВОЗ либо развитие выраженного иммунодефицита (число CD4+-лимфоцитов менее 200 в 1 мкл крови). Данные о высокой вирусной нагрузке в крови больного (табл. 3.6) являются вспомогательными. В то же время динамика изменения вирусной нагрузки — важный показатель эффективности терапии. Пороговая концентрация ВИЧ находится на уровне 1000–10 000 копий в 1 мл. Необходимо подчеркнуть, что количество вирусных частиц представляет собой величину вирусной нагрузки, которая определяется в плазме крови пациентов при применении ПЦР. Этот показатель указывает на количество частиц в определенном объеме крови и позволяет определить прогноз ВИЧ-инфекции у конкретного пациента.
Таблица 3.6. Рекомендации по началу терапии ВИЧ-инфекции (C. Carpetner et al.)
| Клиническая категория | Уровень CD4-лимфоцитов в 1 мкл | Уровень вирусной нагрузки, РНК ВИЧ/мл плазмы | Рекомендации |
| Наличие симптомов ВИЧ-инфекции | Любые показатели | Любые показатели | Терапия рекомендуется |
| Отсутствие симптомов | < 500 | Неизвестен или более 10 000 | Продолжить лечение |
| < 500 | > 20 000 | Настойчиво предлагать лечение | |
| > 500 | < 20 000 | Большинство экспертов воздерживаются от лечения |
Самую низкую вероятность (порядка 8 %) развития СПИДа в течение 5 лет имеют пациенты с относительно низкой вирусной нагрузкой — 103 копий/мл, и наоборот, при исходно высокой вирусной нагрузке (более 105 копий/мл) практически у 65 % пациентов с ВИЧ через 5 лет развивается СПИД.
Поэтому АРТ, приводящая к снижению вирусной нагрузки, является важнейшим компонентом профилактики развития СПИД, а определение величины вирусной нагрузки является, с одной стороны, прогностическим фактором развития СПИДа и смерти пациентов, инфицированных ВИЧ, а с другой — критерием оценки эффективности проводимого лечения. При назначении комбинированной терапии необходимо учитывать следующие факторы.
1. Лечение должно начинаться до развития фатального иммунодефицита.
2. Начальная терапия должна включать комбинации не менее чем из трех препаратов разных групп (обычно два НИОТ и ИП или ННИОТ) (табл. 3.7).
3. Определение вирусной нагрузки и уровня CD4+-клеток следует учитывать в динамике лечения.
4. Снижение вирусной нагрузки до уровня ниже предела определения чувствительными методами должно являться критерием оптимального результата лечения.
5. Модификация терапии должна заключаться в замене или подключении не менее двух новых препаратов, вероятность перекрестной устойчивости к которым минимальна.
6. Необходимым условием успешной терапии является ее непрерывность и пожизненность.
Таблица 3.7. Рекомендуемые схемы высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) (выбирается одна строчка из колонки А и одна строчка из колонки В)
| Схема | Колонка А | Колонка В |
| ВААРТ | Индинавир Ифавиренц Нелфинавир Ритонавир+индинавир Ритонавир+саквинавир | Зидовудин+диданозин Зидовудин+ламивудин Диданозин+ламивудин Ставудин+диданозин Ставудин+ламивудин |
| Альтернативная | Абакавир Ампренавир Невирапин Нелфинавир+саквинавир Ритонавир Саквинавир | Зидовудин+зальцитабин |
В настоящее время большинство врачей для проведения АРТ у взрослых и подростков используют показания, предложенные ВОЗ (2002).
При наличии возможности определения CD4:
IV стадия вне зависимости от уровня CD4 (по классификации ВОЗ);
I, II и III стадии, если уровень CD4 менее 200 кл./мкл.
При отсутствии возможности определения CD4:
IV стадия вне зависимости от абсолютного числа лимфоцитов в периферической крови;
II и III стадии, если уровень абсолютного числа лимфоцитов в периферической крови менее 1000–1200 кл./мкл.
Необходимо отметить, что уровень CD4 < 200 кл./мкл не является решающим поводом для начала АРТ; терапия может быть назначена пациенту с развернутой симптоматикой ВИЧ-инфекции при наличии незначительного снижения CD4+-лимфоцитов в динамике.
При выборе оптимального препарата необходимо преследовать основную цель — максимально длительное подавление вируса. Выбор терапевтической схемы обычно определяется индивидуально, с учетом особенностей жизни больного, сведений о предшествующем применении антиретровирусных препаратов, оппортунистических инфекциях и других заболеваниях, сопутствующей терапии. При этом необходима тройная АРТ, включающая два НИОТ и один ИП. Неэффективность терапии является основанием для замены двух из компонентов схемы или всей комбинации. Применение моно- и дуотерапии нецелесообразно в связи с малой эффективностью и высокой вероятностью развития резистентности вируса в течение нескольких месяцев лечения.
При исходно низком (< 100 в 1 мкл) уровне CD4+-лимфоцитов в крови больных на фоне успешной АРТ наблюдается рост этого уровня с сопутствующим улучшением функций иммунной системы, которая начинает активнее реагировать на множественные условно-патогенные возбудители, имеющиеся в организме. При этом за счет усиления воспалительных реакций клинически проявляется ряд заболеваний, до того протекавших стерто, подостро или субклинически, и состояние больного объективно ухудшается. Такая парадоксальная реакция организма на АРТ получила название синдром восстановления иммунной системы.
По той же причине при тяжелом течении любых оппортунистических инфекций АРТ не назначается, пока состояние больного не стабилизируется (а лучше — до полного купирования явлений оппортунистической инфекции), поскольку манифестация синдрома восстановления иммунитета может привести к резкому утяжелению течения заболевания и ухудшению состояния больного.
Высокоактивная АРТ включает в себя применение 3- или 4-компонентных схем. Такая схема может включать: три или два препарата из группы НИОТ ВИЧ + один или два препарата из группы ИП; два препарата из группы НИОТ ВИЧ + один препарат из группы ННИОТ ВИЧ; один препарат из группы НИОТ ВИЧ + один препарат из группы ННИОТ ВИЧ + один препарат из группы ИП.
При этом необходимо также учитывать то, что, с одной стороны, назначенные препараты могут способствовать селекции резистентных штаммов ВИЧ, а с другой — за счет имеющихся побочных эффектов обострять течение сопутствующих соматических заболеваний у пациентов (табл. 3.8).
Таблица 3.8. Характеристика антиретровирусных препаратов
| Группа препаратов | Характеристика | |
| НИОТ | Были первыми антиретровирусными препаратами, предложенными для лечения ВИЧ-инфекции. Монотерапия любым препаратом не может обеспечить достаточно выраженного и длительного подавления репликации ВИЧ. Более того, при монотерапии повышен риск появления резистентных штаммов и развития перекрестной устойчивости к препаратам той же группы. Из-за антагонистического эффекта нельзя назначать зидовудин + ставудин и зальцитабин + ламивудин; не рекомендуется из-за частичной перекрестной токсичности ставудин + зильцитабин и диданозин + зальцитабин. Ламивудин должен использоваться только в составе высокосупрессивной (трехкомпонентной) схемы, в этом случае задерживается развитие резистентности | |
| ИП | Класс антиретровирусных препаратов, который в настоящее время считается самым высокоактивным в отношении ВИЧ-инфекции. Показано, что применение таких препаратов, как ритонавир, инвираза и индинавир, снижает смертность и частоту клинических состояний, определяющих диагноз СПИД. У ВИЧ-инфицированных больных, получающих ИП, описаны случаи впервые выявленного сахарного диабета, ухудшения течения уже имеющегося сахарного диабета и гипергликемии. Для устранения этих явлений некоторым больным требуется назначение инсулина, пероральных сахароснижающих препаратов. При использовании ритонавира и саквинавира возможно повышение активности печеночных аминотрансфераз, что нужно учитывать при их назначении больным с хроническими вирусными гепатитами В и С. Применение индинавира может вызвать нефролитиаз. Всем больным, принимающим индинавир, рекомендуется адекватная гидратация | |
Особое значение имеет своевременное назначение АРТ детям (табл. 3.9). Главным фактором, определяющим необходимость начала АРТ, является тяжесть ВИЧ-инфекции на момент наблюдения и существующий риск ее прогрессирования.
Таблица 3.9. Показания к назначению антиретровирусной терапии у детей (ВОЗ, 2002)
| Данные о числе лимфоцитов CD4 | Возраст, мес. | Данные тестов на ВИЧ-инфекцию | Показания к АРТ |
| Имеются | <18 | Выявлен ВИЧ прямым методом (положительная ПЦР на ДНК или РНК ВИЧ) | III стадия ВИЧ-инфекции (СПИД), по классификации ВОЗ, независимо от уровня лимфоцитов CD4*** I (бессимптомная) или II стадия ВИЧ-инфекции, по классификации ВОЗ, и доля лимфоцитов CD4 < 20 %*** |
| Выявить ВИЧ невозможно; присутствуют антитела к ВИЧ, или ребенок рожден ВИЧ-инфицированной женщиной* | III стадия ВИЧ-инфекции (СПИД), по классификации ВОЗ, и доля лимфоцитов CD4 <20 % | ||
| >18 | Выявлены антитела к ВИЧ | III стадия ВИЧ-инфекции (СПИД), по классификации ВОЗ, независимо от уровня лимфоцитов CD4** I (бессимптомная) или II стадия ВИЧ-инфекции, по классификации ВОЗ, и доля лимфоцитов CD4 <15 %*** | |
| Получить невозможно | <18 | Выявлен ВИЧ прямым методом (положительная ПЦР на ДНК или РНК ВИЧ) | III стадия ВИЧ-инфекции, по классификации ВОЗ** |
| Выявить ВИЧ невозможно; присутствуют антитела к ВИЧ, или ребенок рожден ВИЧ-инфицированной женщиной | АРТ не рекомендуется**** | ||
| >18 | Выявлены антитела к ВИЧ | III стадия ВИЧ-инфекции, по классификации ВОЗ** |
* Для подтверждения диагноза ВИЧ-инфекции необходимо повторно определить антитела к ВИЧ в возрасте 18 мес.
** АРТ показана также при развернутой II стадии ВИЧ-инфекции, по классификации ВОЗ, в частности при тяжелом рецидивирующем или персистирующем кандидозе полости рта (не у новорожденного), похудении, лихорадке или тяжелых рецидивирующих бактериальных инфекциях, независимо от уровня лимфоцитов CD4.
*** Принимая решение о начале АРТ, следует учитывать степень снижения уровня лимфоцитов CD4.
**** Многие симптомы II и III стадий ВИЧ-инфекции, по классификации ВОЗ, неспецифичны для ВИЧ-инфекции. В связи с этим детям до 18 мес., рожденным ВИЧ-инфицированными женщинами, если у них не выявлен ВИЧ и не определен уровень лимфоцитов CD4, назначать АРТ только по клинической картине не рекомендуется.
У детей АРТ проводится в следующих случаях:
— при наличии клинических симптомов, связанных с ВИЧ-инфекцией;
— при умеренной или выраженной иммуносупрессии, проявляющейся уменьшением абсолютного или относительного содержания СD4+-Т-лимфоцитов;
— детям старше 1 года АРТ начинают при высокой концентрации РНК ВИЧ или ее нарастании, при развитии симптомов иммунодефицита, при быстром снижении абсолютного или относительного содержания СD4+-Т-лимфоцитов до уровня умеренного иммунодефицита.
У пациентов в бессимптомной стадии болезни клинические критерии (при отсутствии возможности и необходимости частого мониторинга лабораторных показателей) являются определяющими в оценке тяжести и риска прогрессирования ВИЧ-инфекции. Появление неспецифических симптомов или умеренной симптоматики, связанной с ВИЧ, а также нарушение темпов физического и психомоторного развития (особенно для детей младшего возраста) требуют проведения лабораторного исследования (с измерением уровня CD4+-лимфоцитов и вирусной нагрузки плазмы крови) для определения необходимости назначения терапии. В ряде случаев АРТ может быть назначена без лабораторного исследования, на основании только клинических критериев (наличие СПИД-индикаторных заболеваний, III–IV стадия, по классификации ВОЗ 2002 г.).
Выбор препаратов и режимы АРТ у детей осуществляются по общим правилам с учетом имеющейся сопутствующей патологии (табл. 3.10 и 3.11).
Таблица 3.10. Примерные схемы антиретровирусной терапии у детей
| Основная схема | Зидовудин* + ламивудин + невирапин или ифавиренц** |
| При выраженной анемии*** | Абакавир + ламивудин + невирапин или ифавиренц или Абакавир + ламивудин + нельфинавир |
| Если ранее была проведена экстренная перинатальная профилактика невирапином | Зидовудин* + ламивудин + нельфинавир или Зидовудин* + ламивудин + лопинавир/ритонавир |
| Больные туберкулезом**** | Зидовудин* + абакавир + ламивудин или Зидовудин* + ламивудин + ифавиренц |
* Схемы АРТ с зидовудином противопоказаны детям с анемией.
** Ифавиренц используется у детей старше 3 лет.
*** Критерии выраженной анемии у детей: для ребенка младшего детского возраста (6 мес. — 6 лет) — Hb <70 г/л; для ребенка старшего детского возраста (7–12 лет) — Hb <80 г/л; для ребенка старше 12 лет или подростка — Hb <90 г/л (гематокрит <30 %).
**** АРТ следует начинать не ранее чем через чем через 2 мес. интенсивной противотуберкулезной терапии. Если ситуация позволяет, АРТ лучше отложить до завершения полного курса противотуберкулезной терапии. Это позволяет избежать негативных последствий взаимодействия рифампицина с антиретровирусными препаратами. Кроме того, при одновременном назначении АРТ и противотуберкулезных препаратов повышен риск несоблюдения режима терапии. Более раннее начало АРТ может быть целесообразно, если у ВИЧ-инфицированного ребенка с туберкулезом наблюдаются выраженные проявления ВИЧ-инфекции и/или тяжелый иммунодефицит.
Таблица 3.11. Режимы антиретровирусной терапии у детей
| Препарат | Доза | Особенности приема | Основные побочные эффекты |
| Зидовудин | Новорожденные до 4 нед.: по 2 мг/кг 4 раза в сутки или 20 мг/м2/ч 4 нед. — 13 лет: по 180 мг/м2 2 раза в сутки Подростки: по 200 мг 3 раза в сутки или по 300 мг 2 раза в сутки | Старшие дети плохо переносят большой объем сиропа; препарат лучше принимать с пищей | Анемия, гранулоцитопения, нейтропения; миопатия при длительном использовании; преходящие головная боль, слабость и тошнота в начале лечения; редко лактат-ацидоз и/или стеатоз печени |
| Ламивудин | До 30 дней: по 2 мг/кг 2 раза в сутки Старше 30 дней, но с массой тела до 60 кг: по 4 мг/кг 2 раза в сутки Масса тела более 60 кг: по 150 мг 2 раза в сутки или 300 мг 1 раз в сутки | Хорошо переносится; может приниматься с пищей | Редко: головная боль, слабость, бессонница; периферическая нейропатия; панкреатит; сыпь; нейтропения и тромбоцитопения; лактат-ацидоз и/или стеатоз печени |
| Невирапин | 15–30 дней: 5 мг/кг 1 раз в сутки в течение 2 нед., затем по 120 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 нед., затем по 200 мг/м2 2 раза в сутки 30 дней — 13 лет: по 120 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 нед., затем по 200 мг/м2 2 раза в сутки Старше 13 лет: 200 мг 1 раз в сутки в течение 2 нед., затем по 200 мг 2 раза в сутки | Может приниматься с пищей | Сыпь (10–20 % пациентов); редко — системные реакции и синдром Стивенса—Джонсона, требующие отмены препарата; манифестный гепатит (включая фульминантный гепатит); миалгия; депрессия |
| Ифавиренц | Старше 3 лет: капсулы 15 мг/кг/сут (дозы препарата в сиропе приведены в скобках): масса тела 10–15 кг: капсулы 200 мг (сироп 270 мг = 9 мл) 1 раз в сутки 15–20 кг: 250 мг (300 мг = 10 мл) 1 раз в сутки 20–25 кг: 300 мг (360 мг = 12 мл) 1 раз в сутки 25–33 кг: 350 мг (450 мг = 15 мл) 1 раз в сутки 33–40 кг: 400 мг (510 мг = 17 мл) 1 раз в сутки более 40 кг: 600 мг 1 раз в сутки | Натощак или с пищей (но не жирной, которая повышает абсорбцию препарата на 39–79 %); следует принимать на ночь (особенно в первые 2 нед.) для предупреждения побочных эффектов со стороны ЦНС | Нарушения ЦНС (головокружение, рассеянность, тревога, дисфория, ночные кошмары); сыпь; гепатит; диарея |
| Абакавир | Назначается с 3 мес. До 16 лет или массе тела менее 37,5 кг: по 8 мг/кг 2 раза в сутки Старше 16 лет или массе тела более 37,5 кг: по 300 мг 2 раза в сутки | Сироп хорошо переносится; таблетки могут быть измельчены; может приниматься с пищей | Реакции гиперчувствительности (в т. ч. фатальные) у 1–3 % больных в первые 6 нед. приема, требующие отмены препарата; тошнота, рвота, диарея, боль в животе; головная боль |
| Нельфинавир | До 1 года: по 40–50 мг/кг 3 раза в сутки или по 65–75 мг/кг 2 раза в сутки (у детей до года фармакокинетические параметры непостоянны, поэтому им требуются такие высокие дозы) 1–13 лет: по 55–65 мг/кг 2 раза в сутки Старше 13 лет: по 750 мг 3 раза в сутки или по 1250 мг 2 раза в сутки | Принимаются с жирной пищей (повышение сывороточной концентрации в 2–3 раза) | Диарея и другие гастроинтестинальные симптомы; гипергликемия, дислипидемия, липодистрофия; кровоточивость у больных гемофилией; гепатит |
| Лопинавир/ритонавир | 6 мес. — 13 лет: по 225 мг/м2 LPV + 57,5 мг/м2 RTV 2 раза в сутки Или дозирование в зависимости от массы тела: 7–15 кг: по 12 мг/кг LPV + 3 мг/кг RTV 2 раза в сутки 15–40 кг: по 10 мг/кг LPV + 5 мг/кг RTV 2 раза в сутки более 40 кг: по 400 мг LPV + 100 мг RTV (3 капс. или 5 мл) 2 раза в сутки | Жидкая форма имеет низкий объем, но горький вкус; капсулы имеют большой размер, следует принимать с едой (т. к. даже пища с умеренным содержанием жира повышает биодоступность препарата в капсулах на 48 %, в растворе на 80 %) | Диарея (обычно умеренная), тошнота; кожные сыпи; головная боль, слабость; гепатит; гипергликемия, дислипидемия, липодистрофия; кровоточивость у больных гемофилией; раствор для приема внутрь содержит 42 % этилового спирта |
| Диданозин | До 3 мес.: по 50 мг/м2 2 раза в сутки 3 мес. — 13 лет: по 90 мг/м2 2 раза в сутки или 240 мг/м2 1 раз в сутки Старше 13 лет или масса тела более 60 кг: по 200 мг 2 раза в сутки или 400 мг 1 раз в сутки | Принимать за 1 ч до или 2 ч после еды, т. к. снижается биодоступность на 55 % | Боль в животе, диарея (связанная с антацидами, входящими в состав препарата, реже возникает при использовании капсул с кишечно-растворимыми гранулами); панкреатит и периферическая нейропатия; лактат-ацидоз и/или стеатоз печени, повышенный риск развития лактат-ацидоза у беременных |
Оценка результатов терапии проводится, прежде всего, по снижению уровня плазматической РНК ВИЧ. Этот уровень должен снижаться на 1 log (в 10 раз) в течение первых 8 нед. и быть ниже предела измерения метода (< 50 копий/мл) через 4–6 мес. после начала лечения. При этом необходимо учитывать клиническую симптоматику и иммунные показатели (табл. 3.12).
Таблица 3.12. Критерии эффективности антиретровирусной терапии
| Пациент ранее не получал АРТ | Пациент ранее получал АРТ |
| Улучшение клинической картины, отсутствие новых симптомов ВИЧ-инфекции | Улучшение клинической картины, отсутствие новых симптомов ВИЧ-инфекции |
| Повышение абсолютного числа CD4-клеток до и более 30 % исходного уровня через 4 мес. лечения | Любое повышение числа CD4-клеток от исходного уровня к 6 мес. лечения |
| Снижение вирусной нагрузки в 10 раз (log 1) и более через 4 нед. лечения | Снижение вирусной нагрузки в 3 раза (log 0,5) и более через 4 нед. лечения |
| Снижение вирусной нагрузки в 1000 раз (log 3) и более через 4 мес. лечения | Снижение вирусной нагрузки в 100 раз (log 2) и более через 4 мес. лечения |
| Снижение вирусной нагрузки до неопределяемого уровня (менее 50 копий РНК ВИЧ в 1 мл) через 6 мес. лечения | Снижение вирусной нагрузки до неопределяемого уровня (менее 40–50 копий РНК ВИЧ в 1 мл) через 6 мес. лечения |
Неэффективность терапии (т. е. уровень РНК ВИЧ в плазме более 50 копий/мл через 4–6 мес.) может быть связана с нарушением режима приема, неадекватным подбором или низкой дозой антиретровирусных препаратов, устойчивостью ВИЧ к применяемым препаратам и другими факторами. При неэффективности терапии, связанной с развитием резистентности к определенной группе препаратов, необходима их замена. Рекомендуется замена по крайней мере двух препаратов на те, к которым не предполагается перекрестной резистентности.
Идеальной была бы полная замена препаратов на те, к которым не может быть перекрестной резистентности и эффективность которых доказана клиническими испыт
Дата добавления: 2015-12-07; просмотров: 128 | Нарушение авторских прав