Альдостерон - наиболее активный минералокортикостероид, синтезирующийся в коре надпочечников из холестерола.
Синтез и секреция альдостерона клетками клубочковой зоны непосредственно стимулируются низкой концентрацией Na+ и высокой концентрацией К+ в плазме крови. На секрецию альдостерона влияют также простагландины, АКТГ. Однако наиболее важное влияние на секрецию альдостерона оказывает ренинангиотензиновая система.
Альдостерон не имеет специфических транспортных белков, но за счёт слабых взаимодействий может образовывать комплексы с альбумином. Гормон очень быстро захватывается печенью, где превращается в тетрагидроальдостерон-3-глюкуронид и экскретируется с мочой.
1. Механизм действия альдостерона
В клетках-мишенях гормон взаимодействует с рецепторами, которые могут быть локализованы как в ядре, так и в цитозоле клетки. Образовавшийся комплекс гормон-рецептор взаимодействует с определённым участком ДНК и изменяет скорость транскрипции специфических генов. Результат действия альдостерона - индукция синтеза: а) белков-транспортёров Na+ из просвета канальца в эпителиальную клетку почечного канальца; б) Nа+,К+,-АТФ-азы, обеспечивающей удаление ионов натрия из клетки почечного канальца в межклеточное пространство и переносящей ионы калия из межклеточного пространства в клетку почечного канальца; в) белков-транспортёров ионов калия из клеток почечного канальца в первичную мочу; г) митохондриальных ферментов цикла Кребса, в частности цитратсинтазы, стимулирующих образование молекул АТФ, необходимых для активного транспорта ионов (рис. 11-33).
Суммарным биологическим эффектом индуцируемых альдостероном белков является увеличение реабсорбции ионов натрия в канальцах нефронов, что вызывает задержку NaCl в организме, и возрастание экскреции калия.
Рис. 11-33. Механизм действия альдостерона. Альдостерон, взаимодействуя с внутриклеточными рецепторами и стимулируя синтез белков: 1 - увеличивает реабсорбцию Na+ из мочи; 2 - индуцирует синтез ферментов цикла Кребса, активность которых обеспечивает продукцию АТФ; 3 - активирует Nа+,К+,-АТФ-азу, которая поддерживает низкую внутриклеточную концентрацию ионов натрия и высокую концентрацию ионов калия.
2. Роль системы ренин-ангиотензин-
альдостерон в регуляции водно-солевого обмена
Главным механизмом регуляции синтеза и секреции альдостерона служит система ренин-ангиотензин.
Ренин - протеолитический фермент, продуцируемый юкстагломерулярными клетками, расположенными вдоль конечной части афферентных (приносящих) артериол, входящих в почечные клубочки (рис. 11-34).
Юкстагломерулярные клетки особенно чувствительны к снижению перфузионного давления в почках. Уменьшение АД (кровотечение, потеря жидкости, снижение концентрации NaCl) сопровождается падением перфузионного давления в приносящих артериолах клубочка и соответствующей стимуляцией высвобождения ренина.
Субстратом для ренина служит ангиотензиноген. Ангиотензиноген - α2-глобулин, содержащий более чем 400 аминокислотных остатков. Образование ангиотензиногена происходит в печени и стимулируется глюкокортикоидами и эстрогенами. Ренин гидролизует пептидную связь в молекуле ангиотензиногена и отщепляет N-концевой декапептид (ангиотензин I), не имеющий биологической активности.
Под действием карбоксидипептидилпептидазы, или антиотензин-превращающего фермента (АПФ), выявленного в эндотелиальных клетках, лёгких и плазме крови, с С-конца ангиотензина I удаляются 2 аминокислоты и образуется октапептид - ангиотензин II.
Ангиотензин II, связываясь со специфическими рецепторами, локализованными на поверхности клеток клубочковой зоны коры надпочечников
Ads by Webexp EnhancedAd Options
Рис. 11-34. Система ренин-ангиотензин-альдостерон. Ренин, протеолитический фермент, катализирует превращение ангиотензиногена (гликопротеина) в ангиотензин I (декапептид). 1 - ренин, протеолитический фермент, катализирует превращение ангиотензиногена (глйкопротеина) в ангиотензин I; 2 - ангиотензин I превращается в ангиотензин II под действием АПФ, отщепляющего два аминокислотных остатка от декапептида; 3 - ангиотензин II стимулирует синтез и секрецию альдостерона; 4 - ангйотензин II вызывает сужение сосудов периферических артерий; 5 - альдостерон стимулирует реабсорбцию Na+ и экскрецию К+; 6, 7, 8, 9 - торможение секреции ренина и альдостерона по механизму отрицательной обратной связи. Пунктирные линии - регуляция по принципу обратной связи.
и ГМК, вызывает изменение внутриклеточной концентрации диацилглицерола и инозитолтрифосфата. Инозитолтрифосфат стимулирует высвобождение из ЭР ионов кальция, совместно с которым активирует протеинкиназу С, опосредуя тем самым специфический биологический ответ клетки на действие ангиотензина П.
При участии аминопептидаз ангиотензин II превращается в ангиотензин III - гептапептид, проявляющий активность ангиотензина II. Однако концентрация гептапептида в плазме крови в 4 раза меньше концентрации октапептида, и поэтому большинство эффектов являются результатом действия ангиотензина П. Дальнейшее расщепление ангиотензина II и ангиотензина III протекает при участии специфических протеаз (ангиотензиназ).
Ангиотензин II оказывает стимулирующее действие на продукцию и секрецию альдостерона клетками клубочковой зоны коры надпочечников, который, в свою очередь, вызывает задержку ионов натрия и воды, в результате чего объём жидкости в организме восстанавливается. Кроме этого, ангиотензин II, присутствуя в крови в высоких концентрациях, оказывает мощное сосудосуживающее действие и тем самым повышает АД.
3. Восстановление объёма крови
при обезвоживании организма
Уменьшение общего объёма жидкости, например в результате кровопотери, при обильной рвоте, диарее вызывает высвобождение ренина. Этому способствует также снижение импульсации от барорецепторов предсердий и артерий в результате уменьшения внутрисосудистого объёма жидкости. В результате увеличивается продукция ангиотензина II, наиболее мощного стимулятора секреции альдостерона. Повышение концентрации альдостерона в крови вызывает задержку ионов натрия, что является сигналом для осморецепторов гипоталамуса и секреции из нервных окончаний передней доли гипофиза АДГ, стимулирующего реабсорбцию воды из собирательных трубочек. Ангиотензин II, оказывая сильное сосудосуживающее действие, повышает АД и, кроме этого, усиливает жажду. Поступающая с питьём вода в большей мере, чем это происходит в норме, задерживается в организме. Увеличение объёма жидкости а, также повышение АД приводят к устранению стимула, который вызвал активацию ренинангиотензиновой системы, секрецию альдостерона и восстановление объёма крови (рис. 11-35).
4. Гиперальдостеронизм
Гиперальдостеронизм - заболевание, вызванное гиперсекрецией альдостерона надпочечниками. Причиной первичного гиперальдостеронизма (синдром Кона) примерно у 80% больных является аденома надпочечников, в остальных случаях - диффузная гипертрофия клеток клубочковой зоны, вырабатывающих альдостерон. При первичном гиперальдостеронизме избыток альдостерона усиливает реабсорбцию натрия в почечных канальцах. Увеличение концентрации Na+ в плазме служит стимулом к секреции АДГ и задержке воды почками. Кроме того, усиливается выведение ионов калия, магния и протонов. В результате развиваются гипернатриемия, вызывающая, в частности, гипертонию, гипер-волемию и отёки, а также гипокалиемия, ведущая к мышечной слабости, возникают дефицит магния и лёгкий метаболический алкалоз.
Вторичный гиперальдостеронизм встречается гораздо чаще, чем первичный, и может быть связан с рядом состояний (например, сердечная недостаточность, хронические заболевания почек, а также сопровождающиеся нарушением кровоснабжения опухоли, секретирующие ренин). При вторичном гиперальдостеронизме у больных наблюдают повышенный уровень ренина и ангиотензина II, что стимулирует кору надпочечников продуцировать и секретировать избыточное количество альдостерона. Клинические симптомы менее выражены, чем при первичном альдостеронизе. Одновременное определение концентрации альдостерона и активности ренина в плазме позволяет окончательно дифференцировать первичный (активность ренина в плазме снижена) и вторичный (активность ренина в плазме повышена) гиперальдостеронизм.
В. Предсердный натриуретический фактор (ПНФ)
Это пептид, содержащий 28 аминокислотных остатков с единственным дисульфидным мостиком. ПНФ синтезируется, главным образом, в кардиомиоцитах предсердий, и хранится в виде препро-гормона, состоящего из 126 аминокислотных остатков.
Рис. 11-35. Схема восстановления объёма крови при кровопотере и обезвоживании организма. 1 - уменьшение объёма жидкости и снижение АД активируют систему ренин-ангиотензин-альдостерон; 2 - ангиотензин II вызывает сужение сосудов, что является экстренной мерой для поддержания АД; 3 - альдостерон стимулирует задержку натрия, вследствие чего происходит высвобождение вазопрессина и усиливается реабсорбция воды; 4 - ангиотензин II вызывает также чувство жажды, что способствует увеличению жидкости в организме.
Основным фактором, регулирующим секрецию предсердного натрийуретического фактора, является увеличение АД. Другие стимулы секреции - увеличение осмолярности плазмы, повышение частоты сердцебиений, повышенный уровень катехоламинов и глюкокортикоидов в крови.
Основные клетки-мишени ПНФ - почки, периферические артерии. В почках ПНФ стимулирует расширение приносящих артериол, усиление почечного кровотока, увеличение скорости фильтрации и экскреции ионов натрия. В периферических артериях ПНФ снижает тонус гладких мышц и соответственно расширяет артериолы (рис. 11-36). Таким образом, суммарным действием ПНФ является увеличение экскреции Na+ и понижение АД.
Механизм передачи сигнала ПНФ не включает активацию G-белка. Рецептор ПНФ имеет доменное строение: домен связывания с лигандом, локализованный во внеклеточном пространстве, и один домен, пронизывающий мембрану и обладающий активностью гуанилатциклазы. В отсутствие ПНФ его рецептор находится в фосфорилированном состоянии и неактивен. Связывание ПНФ с рецептором вызывает конформационные изменения и возрастание гуанилатциклазной активности рецептора. В результате ГТФ превращается в циклический ГМФ (цГМФ), который активирует протеинкиназу G (см. раздел 5).
ПНФ обычно рассматривают как физиологический антагонист ангиотензина II, поскольку под его влиянием возникают не сужение просвета сосудов и задержка натрия, а, наоборот, расширение сосудов и увеличение почечной экскреции соли.
Дата добавления: 2015-11-26; просмотров: 149 | Нарушение авторских прав