1. Тиролиберин (ТРГ) - стимулирует выделение тиреотропного
гормона (ТТГ) гипофиза.
2. Кортиколиберин (КРГ) - стимулирует выделение адренокортикот-
ропного гормона (АКТГ) гипофиза.
3. Гонадолиберин (ГнРГ) - стимулирует выделение лютеинизирующе-
го (ЛГ) и фолликулстимулирующего (ФСГ) гормонов гипофиза.
4. Соматолиберин (СТГ-РГ) - стимулирует выделение соматотропно-
го гормона (СТГ) гипофиза.
Предполагается также существование в гипоталамусе пролактолибе-
рина (ПРЛ-РГ) и либерина меланоцитстимулирующего гормона (МСГ-РГ),
однако до настоящего времени получить их в высокоочищенном виде
не удалось.
б). Статины
1. Соматостатин (СС), ингибирующий выделение СТГ из гипофиза;
кроме того, он ингибирует выделение ТТГ.
2. Гонадолиберин-ассоциированный пептид (ГАП), ингибирующий вы-
деление пролактина (ПРЛ) из гипофиза; кроме того, выделение ПРЛ
сильно ингибируется дофамином. Иногда ГАП и дофамин объединяют под
названием пролактин-ингибирующие гормоны (ПИГ).
Предполагается также существование меланостатина (МСГ-С), одна-
ко его существование не было подтверждено.
Третью группу гормонов гипоталамуса составляю два гормона -
окситоцин и вазопрессин, которые, синтезируясь в гипоталамусе,
поступают в заднюю долю гипофиза, где временно накапливаются, а
затем поступают в кровяное русло.
Гормоны гипофиза также можно разделить на три группы. Первую
группу составляют гормоны передней доли гипофиза, стимулирующие
деятельность периферических желез внутренней секреции. К ним от-
носятся:
1. ТТГ, стимулирующий синтез тетраиодтиронина (Т4) и три-
иодтиронина (Т3) в щитовидной железе.
2. АКТГ, стимулирующий синтез глюкокортикоидов корой над-
почечников.
3. ЛГ и ФСГ, стимулирующих синтез половых гормонов в се-
менниках и яичниках.
4. В работе регуляторных механизмов, использующих в качестве
вторых вестников цАМФ, цГМФ или продукты гидролиза инозитолфосфа-
тидов, имеется один общий момент - в системы включены механизмы
усиления сигнала. Гормон или иная сигнальная молекула, соединяясь
с рецептором, активирует фермент, генерирующий образование в
клетке множества молекул, выполняющих роль второго вестника. В
свою очередь второй вестник также активирует фермент, способный
быстро изменять функциональную активность большого числа различ-
ных белковых молекул, непосредственно отвечающих за формирование
метаболического ответа клеток.
Механизм действия гормонов в значительной мере зависит от
физико-химических свойств молекул гормонов. Гормоны белковой при-
роды, гормоны-пептиды, гормоны-производные аминокислот за исклю-
чением иодированных тиронинов, как и родственные по химической
природе другие сигнальные молекулы, обладая гидрофильными свойс-
твами, не способны проникать через наружные мембраны клеток. Ре-
цепторы этих биорегуляторов локализованы на внешней стороне нару-
жной клеточной мембраны, поэтому требуется специальный механизм,
обеспечивающий трансформацию внеклеточного регуляторного сигнала
в сигнал внутриклеточный. Как правило, это связано с синтезом в
клетке соединений, выступающих в качестве внутриклеточных мес-
сенджеров или "вторых вестников", обеспечивающих формирование ме-
таболического ответа клеток на внешний регуляторный сигнал.
5. Гормоны стероидной природы и иодированные тиронины, имеющие
гидрофобные свойства, могут проникать через наружную мембрану
внутрь клеток и, связываясь со своими рецепторами в цитозоле или
ядре, сами участвуют в формировании метаболического ответа клеток
на внешний регуляторный сигнал, в связи с чем эти биорегуляторы
не нуждаются в посредниках типа "вторых вестников".
Регуляторный эффект гормонов первой группы базируется в пер-
вую очередь на изменении функциональной активности уже имеющихся
в клетке белков, тогда как в основе регуляторных эффектов гормо-
нов-стероидов и иодированных тиронинов в первую очередь лежит из-
менение эффективности экспрессии генов и на этой основе изменение
количества белков в клетке. Безусловно, при воздействии гормо-
нов-белков, гормонов-пептидов и гормонов-производных аминокислот
также может происходить изменение эффективности экспрессии генов,
но это - результат воздействия на геном клеток модифицированных
белков-регуляторов, структура которых обычно изменяется при опос-
редованном участии внутриклеточных мессенджеров.
Эти соединения известны под название внутриклеточных
мессенджеров или вторых вестников, наиболее известными представи-
телями которых являются цАМФ, цГМФ, ионы Са+, продукты расщепле-
ния инозитолфосфатидов - инозитолтрифосфат и диацилглицерол.
Раздел 4.
ИНСУЛИН
Инсулин относится к гормонам белковой природы. Он синтезиру-
ется b-клетками поджелудочной железы. Инсулин является одним из
важнейших анаболических гормонов. Связывание инсулина с клетками-
мишенями приводит к процессам, которые увеличивают скорость син-
теза белка, а также накопление в клетках гликогена и липидов, яв-
ляющихся резервом пластического и энергетического материала. Ин-
сулин, возможно за счет своего анаболического эффекта, стимулиру-
ет рост и размножение клеток.
Молекула инсулина состоит из двух полипептидных цепей -
А-цепи и В-цепи. В состав А-цепи входит 21 аминокислотный оста-
ток, в состав В-цепи - 30. Эти цепи связаны между собой двумя ди-
сульфидными мостиками: один между А7 и В7 (номера аминокислот,
считая с N-концов полипептидных цепей), второй между А20 и В19.
Третий дисульфидный мостик находится в цепи А, связывая А6 и А11.
Главным физиологическим стимулом выделения инсулина из b-кле-
ток в кровь является повышение содержания глюкозы в крови.
Влияние инсулина на обмен углеводов можно охарактеризовать
следующими эффектами:
1.Инсулин увеличивает проницаемость клеточных мембран для
глюкозы в так называемых инсулин-зависимых тканях.
2.Инсулин активирует окислительный распад глюкозы в клетках.
3.Инсулин ингибирует распад гликогена и активирует его син-
тез в гепатоцитах.
4.Инсулин стимулирует превращение глюкозы в резервные три-
глицериды.
5.Инсулин ингибирует глюконеогенез, снижая активность неко-
торых ферментов глюконеогенеза.
Влияние инсулина на обмен липидов складывается из ингибиро-
вания липолиза в липоцитах за счет дефосфорилирования триацилгли-
цероллипазы и стимуляции липогенеза.
Инсулин оказывает анаболическое действие на обмен белков: он
стимулирует поступление аминокислот в клетки, стимулирует транс-
крипцию многих генов и стимулирует, соответственно, синтез многих
белков, как внутриклеточных, так и внеклеточных.
ТИРОНИНЫ
Щитовидная железа вырабатывает два гормона - 3,5,3-трииод-
тиронин (Т3) и 3,5,3,5-тетраиодтиронин (тироксин, Т4), играю-
щие важную роль в регуляции общего метаболизма, развития и диф-
ференцировки тканей. Образование этих гормонов происходит в ходе
посттранскрипционного процессинга специфического белка тиреогло-
булина, в ходе которого происходит органификация накапливающего-
ся в клетках щитовидной железы иода. Последующий внутриклеточный
протеолиз иодированного тиреоглобулина приводит к высвобождению
гормонов.
Синтез иодированных тиронинов идет в клетках щитовидной же-
лезы тироцитах в составе белка иодтиреоглобулина.
Синтез тиреоглобулина происходит на рибосомах тироцита в
базальной части клетки, далее в цистернах шероховатого эндоплаз-
матического ретикулума, а затем в аппарате Гольджи происходит
гликозилирование полипептидных цепей молекулы с присоединением
порядка двух десятков олигосахаридных блоков.
Инактивация тиреоидных гормонов осуществляется различными
путями: они могут подвергаться деиодированию, дезаминированию,
декарбоксилированию. Во всех этих случаях гормоны теряют свою
биологическую активность. В печени продукты деградации тиреоид-
ных гормонов могут подвергаться коньюгации с последующим их вы-
делением с желчью.
Рецепторы для тиреоидных гормонов имеются в клетках различ-
ных органов и тканей. Низкоаффинные рецепторы расположены в ци-
тозоле клеток, тогда как высокоаффинные - в ядрах тех же клеток.
Введение тироксина экспериментальным животным сопровождает-
ся развитием положительного азотистого баланса, увеличивает теп-
лопродукцию и приводит к увеличению активности многих ферментных
систем. К настоящему времени показано, что введение гормона при-
водит к повышению активности более 100 ферментов. Это увеличение
активности большого числа ферментов скорее всего отражает резко
выраженное стимулирующее действие гормона на синтез белка во
многих органах и тканях.
Введение тиреоидных гормонов действительно приводит к уве-
личению теплопродукции, но это увеличение теплобразования обус-
ловлено не разобщением окисления и фосфорилирования в митохонд-
риях, а увеличением расходования АТФ в клетках в энергозависимых
процессах.
АДРЕНАЛИН
Хромафинные клетки мозгового вещества надпочечников проду-
цируют группу биологически активных веществ - катехоламинов, к
числу которых относятся адреналин, норадреналин и дофамин, игра-
ющие важную роль в адаптации организма к острым и хроническим
стрессам, в особенности в формировании реакции организма типа
"борьба или бегство". В ходе развития этой реакции в организме
происходит экстренная мобилизация энергетических ресурсов: уско-
ряется липолиз в жировой ткани, активируется гликогенез в пече-
ни, стимулируется гликогенолиз в мышцах.
Все катехоламины синтезируются из аминокислоты тирозина,
причем на долю адреналина приходится примерно 80% катехоламинов,
образующихся в мозговом веществе надпочечников. Синтез начинает-
ся с превращения тирозина в дигидроксифенилаланин (ДОФА), реакция
катализируется ферментом тирозин-гидроксилазой. Простетической
группой фермента является тетрагидробиоптерин.
В ходе следующей реакции ДОФА подвергается декарбоксилирова-
нию при участии фермента ДОФА-декарбоксилазы, простетической
группой этого фермента служит пиридоксальфосфат. Образуется
ДОФамин.
В ходе окисления в качестве донора электронов (косубстрат реак-
ции) используется аскорбиновая кислота.
В заключительной реакции идет метилирование норадреналина
по аминогруппе с превращением его в адреналин, в качестве донора
метильной группы используется S-аденозилметионин.
Под воздействием нервных импульсов, поступающих в мозговое
вещество надпочечников по чревному нерву, происходит слияние
хромаффинных гранул с плазматической мембраной с выбросом кате-
холаминов в русло крови. Поступающий в кровяное русло адреналин
в виде слабоассоциированного с альбуминами комплекса разносится
с током крови в другие органы и ткани.
Продолжительность существования адреналина в русле крови
измеряется временем порядка 10 - 30 секунд; его концентрация в
плазме крови в норме не превышает 0,1 мкг/л (менее 0,55 нМ/л).
Инактивация адреналина, как и других катехоламинов, может идти
или путем их окислительного дезаминирования, или путем О-метили-
рования. Основными конечными продуктами инактивации адреналина,
выделяющимися с мочой, являются метанефрин и ванилинминдальная
кислота.
При связывании гормона с b1- и b2-рецепторами идет актива-
ция аденилатциклазы, опосредованная взаимодействие активирован-
ных рецепторов с Gs-белками, что сопровождается увеличением кон-
центрации цАМФ в клетке. При взаимодействии гормона с a2-рецеп-
тором при участии Gi-белка идет ингибирование аденилатциклазы и
снижение концентрации цАМФ в клетке.
В случае действия адреналина через b2-рецепторы идет стиму-
ляция расщепления гликогена в печени с выходом глюкозы в кровя-
ное русло, одновременно идет небольшая стимуляция глюконеогенеза
в гепатоцитах. В мышцах через b2-рецепторы адреналин стимулирует
гликогенолиз. Через этот тип рецепторов адреналин повышает сек-
рецию инсулина и глюкагона в поджелудочной железе или секрецию
ренина в почках.
ГЛЮКАГОН
Глюкагон представляет собой гормон полипептидной природы,
выделяемый a-клетками поджелудочной железы. Основной функцией
этого гормона является поддержание энергетического гомеостаза
организма за счет мобилизации эндогенных энергетических рессур-
сов, этим объясняется его суммарный катаболический эффект.
В состав полипептидной цепи глюкагона входит 29 аминокис-
лотных остатков, его молекулярная масса 4200, в его составе от-
сутствует цистеин. Глюкагон был синтезирован химическим путем,
чем была окончательно подтверждена его химическая структура.
Основным местом синтеза глюкагона являются a-клетки подже-
лудочной железы, однако довольно большие количества этого гормо-
на образуются и в других органах желудочно-кишечного тракта.
Синтезируется глюкагон на рибосомах a-клеток в виде более длин-
ного предшественника с молекулярной массой около 9000. В ходе
процессинга происходит существенное укорочение полипептидной це-
пи,после чего глюкагон секретируется в кровь. В крови он нахо-
дится в свободной форме, его концентрация в сыворотке крови со-
ставляет 20-100 нг/л. Период его полужизни равняется примерно 5
минутам. Основная часть глюкагона инактивируется в печени путем
гидролитического отщепления 2 аминокислотных остатков с N-конца
молекулы.
Секреция глюкагона a-клетками поджелудочной железы тормозит-
ся высоким уровнем глюкозы в крови, а также соматостатином, вы-
деляемым D-клетками поджелудочной железы. Возможно, что секреция
глюкагона ингибируется также инсулином или ИФР-1. Стимулируется
секреция понижением концентрации глюкозы в крови, однако механизм
этого эффекта неясен. Кроме того, секрецию глюкагона стимулируют
соматотропный гормон гипофиза, аргинин и Са2+.
Механизм действия глюкагона достаточно хорошо изучен. Ре-
цепторы для гормона локализованы в наружной клеточной мембране.
Образование гормонрецепторных комплексов сопровождается актива-
цией аденилатциклазы и увеличением в клетках концентрации цАМФ,
сопровождающимся активацией протеинкиназы и фосфорилированием
белков с изменением функциональной активности последних.
Под действием глюкагона в гепатоцитах ускоряется мобилизация
гликогена с выходом глюкозы в кровь. Этот эффект гормона обуслов-
лен активацией гликогенфосфорилазы и ингибированием гликогенсин-
тетазы в результате их фосфорилирования. Следует заметить, что
глюкагон, в отличие от адреналина, не оказывает влияния на скоро-
сть гликогенолиза в мышцах.
Глюкагон активирует процесс глюконеогенеза в гепатоцитах:
во-первых, он ускоряет расщепление белков в печени, а образующие-
ся аминокислоты используются как субстраты глюконеогенеза;
во-вторых, увеличивается активность ряда ферментов, таких как
фруктозо-1,6-бисфосфатаза, фосфоенолпируваткарбоксикиназа, глю-
козо-6-фосфатаза, принимающих участие в глюконеогенезе как за
счет активации имеющихся ферментов, так и индукции их синтеза. За
счет активации глюконеогенеза также происходит увеличение поступ-
ления глюкозы в кровь. Ускорение использования аминокислот для
глюконеогенеза сопровождается увеличением объема синтеза мочевины
и увеличением количества мочевины, выводимого с мочой.
Глюкагон стимулирует липолиз в липоцитах, увеличивая тем
самым поступление в кровь глицерола и высших жирных кислот. В
печени гормон тормозит синтез жирных кислот и холестерола из аце-
тил-КоА, а накапливающийся ацетил-КоА используется для синтеза
ацетоновых тел. Таким образом, глюкагон стимулирует кетогенез.
В почках глюкагон увеличивает клубочковую фильтрацию, по-ви-
димому, этим объясняется наблюдаемое после введения глюкагона по-
вышение экскреции ионов натрия, хлора, калия, фосфора и мочевой
кислоты.
КОРТИЗОЛ
Основным глюкокортикоидом человека являет-ся кортизол: за
сутки в надпочечниках синтезируется 10-30 мг кор-
тизола и 2-4 мг другого глюкокортикоида - кортикостерона. Гормоны
коры надпочечников, в особенности глюкокортикоиды, играют важную
роль в адаптации к сильным стрессам.
В основе структуры всех стероидных гормонов лежит лежит
циклопентанпергидрофенантреновое ядро, имеющее в своем составе 17
атомов углерода и включающее в себя четыре цикла или кольца,
обозначаемых буквами А,В,С и D.
Синтез кортизола идет в клетках пучковой и сетчатой зон коры
надпочечников. Исходным соединением для синтеза кортизола является
холестерол, он поступает в клетки коры надпочечников из крови,
лишь незначительная его часть образуется в клетках путем синтеза
из ацетил-КоА.
На секрецию кортизола большое влияние оказывают физические и
эмоциональный стрессы, состояние тревоги, страха и др., но все
эти эффекты опосредуются нервной системой через гипоталамическое
звено регуляции.
Введение кортизола приводит к увеличению содержания высших
жирных кислот в плазме крови. Частично это может быть результатом
стимуляции липолиза в клетках жировой ткани. Интересно, что избы-
точные количества кортизола стимулируют липолиз в жировой ткани
конечностей, однако одновременно стимулируется липогенез в жиро-
вой ткани туловища и лица. В повышение уровня высших жирных кис-
лот вносит определенный вклад торможение поступления глюкозы в
клетки периферических тканей: во-первых, недостаток глюкозы в
клетках периферических тканей приводит к усилению мобилизации ре-
зервных триглицеридов, во-вторых, недостаток глюкозы в липоцитах
приводит к недостатку в них фосфодигидроксиацетона, необходимого
для синтеза триглицеридов - неиспользованные высшие жирные кисло-
ты также поступают из липоцитов в кровь.
Дата добавления: 2015-11-26; просмотров: 127 | Нарушение авторских прав