Студопедия
Случайная страница | ТОМ-1 | ТОМ-2 | ТОМ-3
АрхитектураБиологияГеографияДругоеИностранные языки
ИнформатикаИсторияКультураЛитератураМатематика
МедицинаМеханикаОбразованиеОхрана трудаПедагогика
ПолитикаПравоПрограммированиеПсихологияРелигия
СоциологияСпортСтроительствоФизикаФилософия
ФинансыХимияЭкологияЭкономикаЭлектроника

Адренорецепторы

Взаимодействие между различными лекарственными средствами | Вариабельность действия лекарственных средств в зависимости от генетических различий в их метаболизме | Концентрация лекарственного средства в плазме крови — ориентир для проведения терапии | ГЛАВА 65. НЕБЛАГОПРИЯТНЫЕ РЕАКЦИИ НА ВВЕДЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ | II. Эндокринные нарушения | V. Гематологические заболевания | XIII. Болезни уха | Функциональная организация вегетативной нервной системы | Симпатическая часть вегетативной нервной системы и мозговое вещество надпочечников | Центральная регуляция симпатоадреналовых эфферентных импульсов. |


 

Влияние катехоламинов на клетки эффекторных органов осуществляется посредством их взаимодействия со специфическими рецепторами на клеточной поверхности. Стимулированный катехоламинами адренорецептор инициирует ряд изменений мембраны, вызывая тем самым целую цепь внутриклеточных процес­сов, кульминацией которых служит измеримая реакция. Вещества, усиливающие эту реакцию, называют агонистами, а блокирующие взаимодействие агониста с рецептором — блокирующими адренорецепторы веществами, или антаго­нистами.

Две основные категории реакций на катехоламины отражают активацию двух разновидностей адренорецепторов, обозначаемых как a-адренорецепторы и b-адренорецепторы. Существуют селективные агонисты и антагонисты, позволяю­щие осуществлять фармакологическое стимулирование или блокирование физио­логических реакций, опосредуемых адренорецептором одного типа, не влияя на реакции, опосредуемыс адренорецептором другого типа. В зависимости от выпол­няемых функций и восприимчивости к разным видам стимулирования и блокиро­вания (t- и р-адренорецепторы подразделяются на подтипы.

a-Адренорецепторы. a-Адренорецепторы опосредуют вазоконстрикцию, рас­слабление стенок кишечника и расширение зрачков. Приблизительно равносиль­ными агонистами их служат адреналин и норадреналин. Опознаны также отлич­ные друг от друга подтипы — a1- и a2-адренорецепторы. Первоначально постсинаптические a-адренорецепторы на поверхности клеток эффекторных органов называли a1-адренорецепторами, а пресинаптические a-адренорецепторы на сим­патических нервных окончаниях — a2-адренорецепторы. Предполагают, что a2-адренорецептор опосредует и некоторые ненейронные (постсинаптические) процессы, а a1-адренорецептор — классические a-адренергические реакции, вклю­чая вазоконстрикцию. Установлено, что метазон и метоксамин (Methoxamine) являются селективными a1-адреноагонистами, а празозин—селективным a1-адреноантагонистом. Второй посредник a1-адреноопосредуемых процессов оконча­тельно не определен, однако нельзя исключать роль изменений внутриклеточной концентрации кальция или обмена фосфатидилиннозитола через мембрану клетки. a2-Адренорецептор опосредует пресинаптическое подавление высвобождения норадреналина из адренергических нервов и другие реакции, такие как подавле­ние высвобождения ацетилхолина из холинергических нервов, угнетение липолиза в липоцитах, угнетение секреции инсулина, стимуляция агрегации тромбоцитов и, возможно, инициирование вазоконстрикции. К специфическим a2-адреноаго-нистам относятся клофелин и а-метилнорадреналин; эти средства (последнее из них является дериватом a-метилдофы in vivo) вызывают гипотензивный эффект, взаимодействуя с a2-адренорецепторами в симпатических центрах ствола мозга, регулирующих артериальное давление. Специфическим a2-адреноантагонистом является йохимбин (Yohimbine). Второй путь для реализации эффектов a2-адренорецепторной системы — это угнетение активности аденилатциклазы и снижение внутриклеточной концентрации циклического АМФ.

b-Адренорецепторы. Физиологические реакции организма на стимуляцию b-адренорецепторов включают стимуляцию частоты сердечных сокращений и со­кратимости миокарда, вазодилатацию, расширение бронхов и липолиз. b-Адренорецепторные реакции также могут быть разделены на два подтипа. b1-Адреноре­цептор в одинаковой степени реагирует на адреналин и норадреналин и опосре­дует стимуляцию реакций сердца и липолиз; b2-адренорецептор более чувствите­лен к адреналину и опосредует такие реакции, как вазодилатация и расширение бронхов. Изопротеренол стимулирует, а анаприлин блокирует как b1-, так и b2-адренорецепторы. Другие агонисты и антагонисты, обладающие частичной селективностью по отношению к b1- или b2-адренорецепторам, используют с лечебной целью в тех случаях, когда желаемая реакция опосредуется преиму­щественно каким-либо одним из двух подтипов р-адренорецепторов.

Вторым посредником для большинства, если не для всех, реакций, опосре­дуемых b-адренорецепторами, является циклический АМФ (см. гл. 67). Во многих тканях были выявлены соответствующие корреляции между размещением в них b-адренорецепторов и стимуляцией аденилатциклазы, с одной стороны, а также между накоплением циклического АМФ внутри клетки и физиологической реак­цией —с другой. В то время как в некоторых системах процесс последовательной ферментной активации, включающий опосредуемое циклическим АМФ фосфорилирование белка, связан со стимуляцией b-адренорецепторов и физиологической реакцией, в других тканях такие молекулярные процессы, опосредующие b-адренергические реакции, еще неизвестны.

Дофаминергические рецепторы. В центральной и периферической нервных системах и в некоторых тканях другого происхождения обнаружены специфиче­ские Дофаминергические рецепторы, отличные от классических a - и b-адреноре­цепторов. Два типа дофаминергических рецепторов выполняют различные функции, имеют разных вторых посредников. Дофамин является сильным агонистом рецепторов обоих типов; действие, противоположное действию дофамина, оказы­вают его антагонисты — фенотиазины и тиоксантины. Стимулирующим действием на аденилатциклазу и увеличением внутриклеточной концентрации циклического АМФ дофамингрецепторы опосредуют вазодилатацию в сосудистых руслах по­чек, брыжейки, сердца и головного мозга. Исследовательским агонистом, селек­тивным в отношении дофамин1-рецепторов, служит фенолдопам (Fenoidopam). Дофамин2-рецептор угнетает передачу импульсов в симпатических ганглиях, подавляет высвобождение норадреналина из симпатических нервных окончаний путем воздействия на пресинаптическую мембрану (см. рис. 66-1), подавляет высвобождение пролактина из гипофиза и вызывает рвоту. Второй процесс, опосредующим некоторые дофамина-зависимые реакции, включает в себя угне­тение аденилатциклазы. К числу селективных агонистов дофаминэ-рецепторов относятся бромокриптин, лерготрил (Lergotril) и апоморфин, в то время как бутирофеноны, такие как галоперидол (активный в центральной нервной системе) и домперидон (Domperidone), с трудом проникающий через гематоэнцефалический барьер, а также бензамид (Benzamide) и сульпирид являются относительно селективными дофамина-антагонистам и.

Регуляция адренорецепторов. Меченные радиоактивными изотопами агонисты и антагонисты адренорецепторов были использованы в качестве лигандов для исследования функций адренорецепторов. В сочетании с изучением чувстви­тельности периферических тканей эти исследования показали, что изменения в адренорецепторах происходят под влиянием различных физиологических состоя­ний. Длительное воздействие а- или р-адренергических агоннстов снижает число соответствующих адренорецепторов на клетках эффекторных органов. Хотя био­химические механизмы этого процесса неясны, установлено, что во время воз­действия агонистов в некоторых системах происходит смещение b-адренорецепторов внутрь клетки. Это позволяет предположить, что причиной уменьшения числа адренорецепторов является внутренняя транслокация. Изменение концент­рации агонистов меняет также сродство адренорецептора к его агонисту. Адренорецепторы, в которых в качестве второго посредника используется аденилатциклаза (b-адренорецепторы, a2-адренорецепторы), могут находиться в состоянии как высокого, так и низкого сродства к агонистам: воздействие агонистов умень­шает долю адренорецепторов, находящихся в состоянии высокого сродства к ним. Такие изменения в адренорецепторах, вызванные адренергическими агонистами, называются гомологичной регуляцией. Полагают, что вызванные агонистами изменения плотности адренорецепторов и их сродства к агонистам содействуют снижению уровня физиологической реакции, происходящему после длительного воздействия адренергического агониста на ткань эффекторного органа; этот феномен известен под названием тахифилаксии или десенсиби­лизации.

Определенное влияние на адренорецепторы оказывают также факторы, от­личные от адренергических агонистов; этот феномен известен как гетерологичная регуляция. Например, повышенное сродство а-адренорецепторов к агонистам мо­жет лежать в основе усиления a-адренергических реакций, развивающихся в ответ на пониженную температуру окружающей среды. Гормоны щитовидной железы усиливают b-адренорецепторные реакции путем изменения количества рецепторов и эффективности взаимосвязи их плотности с физиологической реакцией. Эстроген и прогестерон изменяют чувствительность миометрия к катехоламинам, воз­действуя на a-адренорецепторы. Глюкокортикоиды влияют на адренергическую функцию, противодействуя вызванному агонистами снижению числа адренорецеп­торов и тем самым препятствуя развитию тахифилаксии в ответ на интенсивную адренергическую стимуляцию.

В результате пострецепторных изменений происходят и изменения чувстви­тельности организма к катехоламинам.

 


Дата добавления: 2015-07-25; просмотров: 84 | Нарушение авторских прав


<== предыдущая страница | следующая страница ==>
Периферическая дофаминергическая система| Физиология симпатоадреналовой системы

mybiblioteka.su - 2015-2024 год. (0.007 сек.)