Студопедия
Случайная страница | ТОМ-1 | ТОМ-2 | ТОМ-3
АвтомобилиАстрономияБиологияГеографияДом и садДругие языкиДругоеИнформатика
ИсторияКультураЛитератураЛогикаМатематикаМедицинаМеталлургияМеханика
ОбразованиеОхрана трудаПедагогикаПолитикаПравоПсихологияРелигияРиторика
СоциологияСпортСтроительствоТехнологияТуризмФизикаФилософияФинансы
ХимияЧерчениеЭкологияЭкономикаЭлектроника

Фармакотерапия 2 страница

Читайте также:
  1. A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z 1 страница
  2. A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z 2 страница
  3. A Б В Г Д E Ё Ж З И Й К Л М Н О П Р С Т У Ф Х Ц Ч Ш Щ Э Ю Я 1 страница
  4. A Б В Г Д E Ё Ж З И Й К Л М Н О П Р С Т У Ф Х Ц Ч Ш Щ Э Ю Я 2 страница
  5. Acknowledgments 1 страница
  6. Acknowledgments 10 страница
  7. Acknowledgments 11 страница

На наш взгляд, именно комбинированное действие фамотидина и объ­ясняет его эффективность в купировании боли у пациентов с ХП. Блока-торы Н2-рецепторов гистамина действуют достаточно эффективно, устра­няя активирующее действие гистамина на секрецию соляной кислоты, од­нако они имеют ряд недостатков, обусловленных механизмом их действия [379]. К недостаткам блокаторов Н2-рецепторов гистамина следует отнести:

1. Н2-блокаторы связываются с рецептором обратимо, поэтому для
обеспечения эффекта необходимо, чтобы в крови постоянно поддержива­
лась значительная концентрация лекарства;

2. они блокируют только один из путей активации секреции;

3. после их применения может отмечаться «рикошетная вспышка» сек­
реции;

4. выраженность их эффекта определяется максимальной концентраци­
ей лекарства в крови.

Наиболее эффективными ингибиторами желудочной секреции в на­стоящее время считаются ингибиторы протонной помпы, которые подавля­ют работу системы, непосредственно обеспечивающей секрецию соляной кислоты.

Как известно, секреция Н+ в слизистой оболочке желудка обеспечивает­ся Н,К-АТФазой (протонным насосом или протонной помпой) — белком, встроенным в апикальную мембрану париетальных клеток (рис. 6.3). Про­тонный насос осуществляет электронейтральный обмен внутриклеточных ионов Н+ на внеклеточные ионы К+ [240]. Оба иона переносятся против градиента концентраций. Значения рН в секреторных канальцах составля­ют 0,8—1,0 (концентрация Н+ 10"1 М), а в клетке — около 7 (концентрация Н+ 10~7 М). Таким образом, разница в концентрации Н+ в растворах, раз­деленных апикальной мембраной париетальной клетки, обычно превышает 106. Транспорт ионов против градиента концентраций нуждается в энер­гии: протонная помпа гидролизует АТФ до АДФ и неорганического фос­фата (т. е., является АТФазой) и использует освобождающуюся при этом энергию для переноса ионов.

Помимо протонной помпы в секреции соляной кислоты принимают участие также два типа каналов, расположенных в апикальной мембране (калиевый и хлорный канал) и несколько транспортных систем базолате-ральной мембраны, в частности НСО^/СГ анионообменник (см. рис. 6.3). Ионы К+, которые переносятся в клетку протонным насосом, покидают ее по градиенту концентрации вместе с ионами СП через К- и С1-каналы [397], таким образом суммарно клетка секретирует НС1. В париетальную клетку ионы СП входят через базолатеральную мембрану с использованием HCOJ/СП анионообменника [263]. Необходимые для этого обмена анионы HCOJ образуются в клетке под действием карбоангидразы (см. рис. 6.3), активность которой в париетальных клетках весьма значительна [226]. Сек­реция НС1 осуществляется благодаря сопряженной работе всех этих сис­тем, однако основной движущей силой процесса является протонный на­сос (Н,К-АТФаза).

Н,К-АТФаза относится к семейству АТФаз Р-типа и является ближай­шей родственницей Ка,К-АТФазы (Na-насоса), которая присутствует во всех клетках животных, включая и париетальную. В этих клетках Na,K-AT-Фазы в отличие от Н,К-АТФазы, присутствующей в апикальной мембране, располагается исключительно в базолатеральной мембране [70]. Н,К-АТ-


Глава 6. Лечение хронического панкреатита • 335

Фаза состоит из двух субъединиц, одна из кото­рых (а-субъединица) име­ет молекулярную массу около 114 000 Да, а другая (р-субъединица) — около 55 000 Да [380]. Первич­ная структура субъединиц была определена, исходя из последовательности со­ответствующих генов [304, 399]. а-субъединица явля­ется каталитической, осу­ществляя гидролиз АТФ и формируя канал, через который ионы пересекают мембрану. р-субъедини­ца — гликопротеин, не принимающий непосред­ственного участия в про­цессе транспорта. Однако эта субъединица, содержа­щая значительное количе­ство углеводов (до '/3 от общей массы), играет важную роль в доставке вновь синтезированной а-субъединицы к апикаль­ной мембране и в ее пра­вильном встраивании в последнюю.

Полипептидная цепь а-субъединицы встроена в фосфолипидную мем­брану так, что ее N- и С-концы находятся внутри клетки, а сама цепь пе­ресекает мембрану 10 раз, образуя 10 трансмембранных фрагментов. Они довольно плотно прилегают друг к другу, формируя внутри мембраны ка­нал для переносимых катионов. Значительная часть полипептидной цепи располагается в цитоплазме, именно здесь находится центр, обеспечиваю­щий гидролиз АТФ. Возникающие при гидролизе АТФ изменения кон-формации цитоплазматического домена передаются к каналу, что приво­дит к его последовательному закрыванию и открыванию с внутренней и наружной стороны клетки [240]. Особенно важную роль в формировании функционирующего канала протонного насоса играют 5-й и 6-й трансмем­бранные фрагменты и область между ними [321].

В конце 70-х годов прошлого века было обнаружено, что сульфиды пи-ридилметилбензимидазола являются ингибиторами протонного насоса [203]. Позднее они были модифицированы до сульфоксидов, и в 1979 г. на рынке появился первый из представителей ингибиторов протонного насо­са — омепразол, который до настоящего времени эффективно применяется клиницистами для подавления секреции соляной кислоты. Позднее семей­ство ингибиторов протонного насоса пополнилось другими соединениями, среди которых пантопразол, лансопразол, эзомепразол и рабепразол [70] (рис. 6.4, а). Все используемые в клинике ингибиторы протонного насоса представляют собой 2-пиридилметилсульфонилбензимидазолы, которые


336 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ


   
 

различаются приро­дой и положением за­местителей, располо­женных в пиридино­вом и бензольном кольцах (см. рис. 6.4, а). Исключение со­ставляет эзомепразол: в отличие от омепра-зола, который являет­ся рацематной смесью двух оптических изо­меров (атом серы в молекулах ингибито­ров является хираль-ным), эзомепразол представляет собой чистый S-омепразол. Изменение положе­ния и структуры за­местителей в молеку­лах ингибиторов при­водит к изменениям в пиридиновом кольце, что сказывается на значении рК азота этого кольца. Все за­мещенные бензими-дазолы являются сла­быми основаниями, т. е., они способны связывать Н+ в ки­слой среде. Меха­низм действия ингибиторов на протонный насос независимо от их струк­туры, одинаков, все они (а вернее, соединения, образующиеся из них в ки­слой среде) ковалентно связываются с SH-группами а-субъединицы Н,К-АТФазы за счет образования S—S связи.

Действие всех замещенных бензимидазолов на секрецию соляной ки­слоты включает следующие этапы [70]:

1) всасывание из желудочно-кишечного тракта;

2) концентрирование в секреторных канальцах париетальных клеток;

3) молекулярная перестройка в кислой среде;

4) ковалентное связывание с SH-группами Н,К-АТФазы.

Лекарственные формы ингибиторов протонного насоса покрыты обо­лочкой, которая устойчива в кислой, но растворима в слабощелочной сре­де. Они в неповрежденном виде проходят через желудок и начинают вса­сываться в тонкой кишке. При значениях рН выше рК молекулы замещен­ных бензимидазолов не имеют заряда и достаточно гидрофобны, поэтому они довольно легко проникают через мембраны клеток. Попав в кровь, за­мещенные бензимидазолы быстро перераспределяются между различными тканями. Если эти соединения попадают в раствор, значение рН которого ниже рК азота пиридинового кольца, то они протонируются, причем Н+ связывается с атомом азота пиридинового кольца (см. рис. 6.4, а). Связы-


Глава 6. Лечение хронического панкреатита • 337

вание Н+ делает молекулу положительно заряженной, в силу этого она не может проникать через мембраны. Далее протонированные ингибиторы протонной помпы накапливаются в тех компартментах клеток, которые имеют рН ниже значения рК для данного ингибитора. В клеточных ка­нальцах рН составляет 0,8—1,0, поэтому ингибиторы протонного насоса в первую очередь накапливаются в секреторных канальцах париетальных клеток, причем их концентрация там может в тысячу раз превышать их концентрацию в крови. Концентрирование ингибиторов протонного насо­са в секреторных канальцах париетальных клеток является первой стадией, играющей существенную роль в обеспечении избирательности их дей­ствия.

Замещенные бензимидазолы являются предшественниками лекарства, т. е. они неактивны в той форме, в которой употребляются. Протонирова-ние приводит к значительным изменениям в структуре соединений, после протонирования происходит превращение относительно стабильной ме-тилсульфенильной группы в высокореактивный циклический сульфена-мид. Сульфенамид образуется в результате переноса Н+ от азота пирими-динового цикла к азоту имидазольного кольца, что увеличивает электро-фильность второго атома углерода имидазола. Вслед за этим происходит нуклеофильная атака непротонированного азота пиридинового цикла на углерод имидазола, вследствие чего между этими атомами образуется кова-лентная связь. В результате между пиридиновым и имидазольным кольца­ми образуется еще один цикл. Образующийся тетрациклический сульфена­мид реагирует с SH-группами Н,К-АТФазы (рис. 6.4, б). Поскольку суль­фенамид накапливается главным образом в секреторных канальцах, он бу­дет реагировать только с теми частями молекул белков, которые экспони­рованы в пространство канальцев. Биохимический анализ показал, что единственным белком, связывающимся с замещенными бензимидазолами в секреторных канальцах париетальных клеток, является а-субъединица Н,К-АТФазы [289J.

Надо отметить, что эзомепразол взаимодействует с Н,К-АТФазой так же, как и омепразол [275]. Поскольку циклизация у R- и S-изомеров про­ходит одинаково, то из обоих изомеров образуется один и тот же тетрацик­лический сульфенамид, так как атом серы вследствие циклизации переста­ет быть хиральным. Различия в действии эзомепразола и омепразола на секрецию соляной кислоты проявляются только за счет различий в скоро­сти метаболизирования их системой цитохрома Р-450 (R- и S-изомеры утилизируются с разной скоростью, это будет рассмотрено ниже).

S—S связь ковалентна, по этой причине замещенные бензимидазолы являются необратимыми ингибиторами протонного насоса. Устранение ингибирования после ковалентного связывания тетрациклического сульфе-намида происходит лишь после того, как молекула протонного насоса эли­минируется путем протеолиза. Однако S—S связь может быть восстановле­на под действием такого соединения, как глутатион, присутствующего в секреторных канальцах, поэтому время, в течение которого существует за-ингибированная форма протонного насоса, уменьшается, причем скорость восстановления зависит от химической структуры ингибитора. У человека ингибирование секреции устраняется наполовину через 15 ч после начала действия лансопразола, через 30 ч часов после ингибирования секреции омепразолом и рабепразолом и примерно через 46 ч после действия пан-топразола [381].

Изменение структуры и положения заместителей в молекуле замещен­ных бензимидазолов приводит к изменению скорости их активации в ки-


338 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ


   
 

слой среде. При зна­чении рН 1,0, которое характерно для секре­торных канальцев, все замещенные бензими-дазолы превращаются в активные соедине­ния достаточно быст­ро. Однако при рН 5,0 половина време­ни, необходимого для превращения соеди­нений в активный сульфенамид (t05) для омепразола и лансоп-разола составляет 0,3 ч, для пантопразола — 1,2 ч и для рабепра-зола - 0,01 ч [157]. Это коррелирует со скоростью ингибиро-вания этими соедине­ниями транспорта Н+

везикулярной фракцией, полученной из слизистой оболочки желудка (рис. 6.5). Хотя все ингибиторы в конечном итоге обеспечивают полное ингиби-рование протонного насоса в этих везикулах, время, в течение которого достигается полное ингибирование, различно. Максимально быстро разви­вается эффект рабепразола (полное ингибирование происходит через 10 мин). Медленнее, и примерно с одинаковой скоростью действуют лансоп­разол и омепразол (полное ингибирование через 20 мин). Дольше всего развивается эффект пантопразола, даже через 30 мин транспорт ингибиру-ется лишь на 50 % (см. рис. 6.5). Таким образом, лимитирующей стадией в ингибировании является, по-видимому, скорость активации замещенных сульфенамидов, которая тем выше, чем больше значение рК для атома азота пиримидинового цикла. Кроме того, различия в структуре замещен­ных бензимидазолов приводят к тому, что ингибирование протонного на­соса наблюдается при различных концентрациях ингибиторов. Так, полу­максимальный эффект омепразола наблюдается при его концентрации 0,5 мкМ, тогда как полумаксимальный эффект рабепразола — при концентра­ции 0,07 мкМ [324]. По-видимому, это также обусловлено различиями в скорости активации ингибитора.

Наибольшая скорость наступления антисекреторного эффекта рабепра­зола в сравнении с другими ингибиторами протонного насоса показана в многочисленных клинических исследованиях [149, 328, 334, 337, 338, 431]. Так, по данным исследований D. Pantoflickova и соавт. [337] в первые су­тки приема разовых доз различных ингибиторов протонного насоса досто­верно более мощный антисекреторный эффект по данным суточного мо-ниторирования рН отмечен в группе рабепразола (рис. 6.6.). Результаты недавно опубликованного исследования P. Jr. Miner и соавт. [315] с анало­гичным дизайном подтверждают полученные данные — время с интрагаст-ральным рН выше 4 на фоне приема 20 мг рабепразола в сутки составило 12,1 ч, омепразола (20 мг/сут) — 11,8 ч, лансопразола (30 мг/сут) — 11,5 ч, пантопразола (40 мг/сут) — 10,1 ч. Следует отметить, что авторы сравнива-


Глава 6. Лечение хронического панкреатита • 339


ли антисекреторный эф­фект различных ингиби­торов протонного насоса и с эзомепразолом, эф­фект которого оказался наибольшим — 14 ч с ин-трагастральным рН выше 4, однако не совсем по­нятно, в связи с чем авто­рами была использована двойная доза эзомепразо-ла (40 мг/сут). В то же время, по данным К. Bais-ley и соавт., одинаковая часть времени суток с внутрижелудочным рН выше 4 достигается при­менением минимальной дозы рабепразола (10 мг/ сут) и стандартной дозы эзомепразола (20 мг/сут) как в первые, так и на 5-е сутки приема препаратов [149]. При сравнении влияния на снижение же­лудочной секреции рабеп­разола и эзомепразола, как наиболее эффектив­ных в настоящее время препаратов, в дозе 20 мг/сут было выявлено стати­стически достоверное отличие, заключавшееся в более высокой эффектив­ности рабепразола как на первый (38,5 против 19,4 %), так и на 5-й день применения (52,8 против 42,5 %) [431].

Таким образом, становится понятно, почему при приеме рабепразола отмечается максимально быстрая редукция клинической симптоматики в сравнении с другими ингибиторами протонной помпы при лечении кисло-тозависимых заболеваний [137, 185].

Установлено, что различные ингибиторы протонного насоса модифици­руют разные SH-группы а-субъединицы Н,К-АТФазы: омепразол взаимо­действует с 813-м и 822-м остатками цистеина, располагающимися в 5-м и 6-м трансмембранных сегментах, а также с 892-м цистеиновым остатком. Лансопразол, напротив, модифицирует цистеины в положении 321, 813 и 822, пантопразол — цистеиновые остатки 813 и 822, а рабепразол реагирует с последними двумя остатками цистеина, вызывая полное ингибирование протонного насоса, после чего реагирует также с цистеинами, находящи­мися в положении 321 и 892 [157]. Считалось, что ингибирование лучше всего коррелирует с модификациями 813 и 822 цистеинового остатка, рас­положенными в 5-м и 6-м трансмембранных сегментах а-субъединицы Н,К-АТФазы, которые формируют канал для катионов. Но данные, полу­ченные с использованием точечного мутагенеза, показывают, что только удаление 822-го остатка цистеина устраняет ингибирование насоса под действием омепразола [276].

По-видимому, связывание ингибитора предотвращает конформацион-ные переходы, необходимые для функционирования канала.


340 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

Итак, все применяемые в настоящее время ингибиторы протонного на­соса обеспечивают достаточно эффективное его ингибирование, однако различия в структуре ингибиторов приводят к изменению скорости инги-бирования и концентрации ингибитора, которая обеспечивает максималь­ный эффект.

Создатели ингибиторов протонного насоса заботились об обеспечении их селективности, стараясь создать соединение, которое будет действовать быстро и эффективно, но исключительно на протонный насос. Исходя из механизма действия ингибиторов, это можно сделать, синтезировав инги­биторы со значениями рК, которые близки к значениям рН, характерным для секреторных канальцев, и достаточно далеки от рН, которые характер­ны для других отделов клетки. Предполагалось, что наиболее безопасными окажутся ингибиторы, рК которых ниже 4,0. В то же время от рабепразола, имеющего рК 4,9—5,0, можно было ожидать побочных эффектов [275]. Действительно, в клетке существуют отделы, рН которых, согласно имею­щимся литературным данным, достаточно низок для того, чтобы в них ра-бепразол мог превратиться в активную форму. Это в первую очередь лизо-сомы, а также эндосомы, клатриновые везикулы, хромаффинные гранулы, синаптические везикулы, где, как считалось, рН может снижаться до зна­чений 4,8—5,0. Правда, экспериментальное измерение рН внутри лизосом показывает, что значения рН колеблются в диапазоне 5,17—6,44 [224]. Кроме того, считается, что достаточно кислые значения рН характерны для некоторых областей почечных канальцев, остеокластов, обеспечиваю­щих резорбцию кости, а также в макрофагах и метастазах раковых опухо­лей [333]. Можно было бы предполагать, что в этих местах может произой­ти превращение рабепразола в активную форму, что приведет к его взаи­модействию с Н,К-АТФазой или другими потенциальными мишенями, со­держащими SH-группы. Возникает вопрос, что это за мишени?

В первую очередь необходимо сказать, что в настоящее время нет сколько-нибудь убедительных доказательств в пользу того, что рабепразол модифицирует SH-группы каких-либо белков, за исключением Н,К-АТ-Фазы париетальных клеток желудка, вызывая изменение их функциональ­ных характеристик. Единственное сообщение об ином действии рабепразо­ла касается ингибирования переносчика гистамина в энтерохромаффино-подобных (ЭХП) клетках желудка крысы [442]. Этот переносчик функцио­нирует за счет градиента протонов, который создается на мембранах гиста-минсодержащих гранул V-АТФазой [364]. Авторы предположили, что ра­бепразол ингибирует V-АТФазу. Однако оказалось, что на освобождение гистамина под действием рабепразола не оказывал влияния бафиломицин, ингибитор АТФазы V-типа. При этом спонтанное освобождение гистамина из ЭХП-клеток в этих экспериментах составляло 7 %, рабепразол в кон­центрации 10° М обеспечивал освобождение 11 % гистамина, а гастрин в концентрации 10~8 М — 24 % гистамина [442]. Итак, под действием рабеп­разола освобождалось лишь на 4 % больше гистамина, чем при его спон­танном освобождении, причем, по-видимому, рабепразол в этих экспери­ментах влиял непосредственно на переносчик гистамина. Авторы не срав­нили действие рабепразола с действием других ингибиторов протонного насоса, и неясно, вызван ли его ингибирующий эффект молекулярной трансформацией рабепразола в кислой среде. Не исключено, что и другие ингибиторы могут действовать на переносчик гистамина так же, как и ра­бепразол.

Таким образом, в настоящее время нет экспериментальных данных, по­зволяющих считать, что рабепразол может обладать существенным побоч-



Глава 6. Лечение хронического панкреатита • 341

ным действием. Это хорошо подтверждается многочисленными клиниче­скими данными. Так, совокупный анализ 63 контролируемых исследова­ний, посвященных клинической переносимости и наличию побочных эф­фектов рабепразола в Японии, Северной Америке и Европе показал хоро­шую переносимость препарата [262]. Анализ побочных эффектов, возни­кающих при приеме различных суточных доз рабепразола (10, 20 и 40 мг в сутки) показал сопоставимость частоты побочных эффектов при приеме плацебо и рабепразола [250]. Существуют убедительные данные, получен­ные в крупном европейском мультицентровом исследовании, когда при приеме одинаковых доз (20 мг/сут) омепразола и рабепразола частота серь­езных побочных эффектов достигла 4 % при приеме омепразола и не пре­высила 1 % при приеме рабепразола [108].

В табл. 6.11 представлены наиболее часто встречающиеся побочные эф­фекты различных ингибиторов протонной помпы, анализ которых позво­ляет заключить, что одним из наиболее безопасных препаратов является именно рабепразол.

Итак, рассмотрение свойств ингибиторов протонного насоса париеталь­ных клеток желудка свидетельствует о том, что хотя все ингибиторы про­тонного насоса способны обеспечить достаточно эффективное ингибиро-вание желудочного кислотообразования, максимально быстро развиваю­щимся эффектом, который наступает при низких концентрациях ингиби­тора, обладает рабепразол. При этом рабепразол, как и другие ингибиторы, действует необратимо, и хотя S—S связь, образуемая этим ингибитором с Н,К-АТФазой, способна разрушаться под действием глутатиона, присутст­вующего в канальцах париетальных клеток, для обеспечения ингибирую-щего эффекта рабепразола достаточно принятия лекарства один раз в день. В настоящее время нет убедительных доказательств, что рабепразол в орга­низме человека оказывает значимое действие на иные молекулярные ми­шени, нежели протонный насос париетальных клеток.

Помимо этого, рабепразол несколько иначе, чем другие ингибиторы протонного насоса, метаболизируется в организме. Как омепразол и эзо-мепразол, рабепразол элиминируется путем окисления главным образом в печени представителями двух изоформ цитохрома Р-450: CYP 2C19 и CYP ЗА4. Но для рабепразола характерно также неферментативное окисление, что снижает долю лекарства, метаболизирующегося через эти изоформы цитохрома Р-450 [398]. В связи с этим по сравнению с омепразолом и лан-сопразолом уменьшается риск взаимодействия рабепразола с другими ле­карственными препаратами, метаболизируемыми главным образом через CYP 2C19, например с варфарином, диклофенаком, фенитоином и толбу-тамидом [245].

Таким образом, обзор фармакологических и клинических эффектов свидетельствует, что рабепразол (париет, Janssen Pharmaceutica) характери-


342 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

зуют хорошая клиническая переносимость и минимум побочных эффек­тов, улучшенный профиль безопасности, в том числе у лиц пожилого воз­раста, быстрая конвертация в активную форму и значительная выражен­ность антисекреторного действия [38, 129, 177], что позволило нам приме­нить его для купирования боли у больных ХП [78].

В исследование было включено 68 больных с обострением ХП, в том числе 26 мужчин (38,2 %) и 42 женщины (61,8 %) со средним возрастом 54,2 ± 5,6 года. Средняя длительность анамнеза составила 6,5 ± 1,8 года. По этиологическому фактору в структуре обследованных больных было 48,5 % больных алкогольным ХП и 39,7 % — билиарным ХП; у 8,9 % боль­ных — смешанный вариант ХП, а у 2,9 % больных причину развития ХП нам установить не удалось (идиопатический ХП).

Критерии включения в исследование (диагноз считали доказанным и пациент включался в исследование при наличии одного и более признаков из каждой группы критериев):

Анамнестические (регулярное употребление алкоголя и табакокурение и/или доказанная патология желчного пузыря, общего желчного протока, сфинктера Одди).

Клинические и лабораторные (характерный болевой абдоминальный синдром при отсутствии другой причины его возникновения, гиперамила-земия, гиперлипаземия, гипертрипсинемия, гиперамилазурия, эластаза ка­ла не менее 100 мкг/г, стеторея.

Данные лучевых методов диагностики (увеличение размеров поджелу­дочной железы, дилатация панкреатического протока более 2 мм, неров­ность контуров и неоднородность паренхимы ПЖ, конкременты или каль-цификация паренхимы ПЖ, повышение эхогенности стенок вирсунгова протока).

Критериями исключения из исследования были: наличие гепатита, цир­роза печени любой этиологии в анамнезе, или выявленных впервые; нали­чие у больного эрозивно-язвенного поражения слизистой оболочки гастро-дуоденальной зоны в момент проведения исследования, холелитиаз, ос­ложненные формы ХП, наличие выраженной внешнесекреторной недоста­точности ПЖ (эластаза кала менее 100 мкг/г), резистентность к применяе­мым ингибиторам протонной помпы.

Всем больным назначалась стандартная терапия — креон из расчета 50 000 Ph.Eur. липолитической активности в сутки и баралгин 5,0 внутри­мышечно 2 раза в сутки. Все больные были разделены на 3 группы, со­поставимые по полу, возрасту, этиологическому фактору и выраженности болевого абдоминального синдрома; 20 человек получали омепразол 20 мг в сутки, 23 — омепразол 40 мг в сутки (2 приема по 20 мг), 25 больных — рабепразол (париет) 20 мг в сутки (1-я, 2-я и 3-я группы соответственно). В качестве контрольной группы была обследована группа практически здоровых лиц в количестве 18 человек со средним возрастом 46,7 ±4,1 года.

Суточное мониторирование рН желудочного содержимого проводили с помощью портативного ацидогастрометра «Гастроскан-24» («Исток-Систе­ма»), автоматически фиксировавшего рН в теле желудка и двенадцатипер­стной кишке в течение суток. Контроль установки зонда осуществлялся рентгеноскопически. При первичном обследовании использовалась моди­фицированная методика пролонгированного (48-часового) рН-монитори-рования, разработанная на нашей кафедре [73]. В первые 24 ч проводилось исследование базального кислотообразования, в последующие 24 ч — фар­макологическая проба с препаратом для оценки его антисекреторного эф-


Глава 6. Лечение хронического панкреатита • 343

фекта [118, 135]. Ес­ли по данным фарма­кологической пробы в теле желудка зафик­сирован рН > 4,0 ме­нее 5 ч за сутки, то пациент расценивал­ся как резистентный к данному препарату и исключался из иссле­дования. На 10-е су­тки от начала терапии всем больным было проведено контроль­ное рН-мониториро-вание по стандартной методике (24-часо­вое) для отсроченной оценки эффективно­сти антисекреторной терапии.

Критериями оцен­ки антисекреторного эффекта являлись

продолжительность латентного периода (время от момента приема препа­рата до подъема интрагастрального рН > 4 и продолжительность действия препарата по времени с интрагастральным рН > 4.

Динамика болевого абдоминального синдрома оценивалась по методике субъективной оценки выраженности болевого синдрома по десятибалльной шкале [27]. Показателями эффективности терапии также считались изме­нение уровня панкреатических ферментов в крови и моче, динамика сыво­роточных концентраций цитокинов.

Интенсивность болевого абдоминального синдрома до назначения тера­пии в группах достоверно не отличалась и составляла 6,9 ± 1,8; 7,2 + 2,1 и 7,3 ± 1,5 баллов соответственно. По истечении 1 сут от начала терапии только в 3-й группе отмечено значительное снижение интенсивности боле­вого абдоминального синдрома —до 5,3 ± 0,6 балла, однако данная тен­денция достоверной не оказалась. Начиная со 2-х суток наблюдения и до конца 3-й недели лечения в группе больных, получавших в составе ком­плексной терапии рабепразол, отмечена достоверно более низкая (р < 0,05) выраженность болевого абдоминального синдрома (рис. 6.7).

К 3-м суткам лечения средняя интенсивность болевого абдоминального синдрома на фоне приема париета снизилась до 3 баллов, что в 2 раза ни­же выраженности болей на фоне приема 40 мг омепразола. Как видно из рис. 6.7, к окончанию 1-й недели лечения выраженность болей в группе больных ХП, принимавших париет, была в 4,5 и 3,4 раза меньше по срав­нению с 1-й и 2-й группами; а к 10-м суткам лечения —уже в 9,5 и 6,0 раза соответственно, почти на порядок превышая эффективность приема 20 мг омепразола.

Уменьшение интенсивности болевого абдоминального синдрома на фо­не комплексной терапии у больных ХП позволило производить также и постепенную отмену баралгина (рис. 6.8). Отмечено, что в 3-й группе бо­левой абдоминальный синдром был купирован в течение 1-х суток у 3


Дата добавления: 2015-10-21; просмотров: 71 | Нарушение авторских прав


Читайте в этой же книге: Флюоресцеин-дилауратный тест. | Тест с меченым триолеином и масляной кислотой | Двухэтапный триолеиновый дыхательный тест | Тест Шиллинга с двойной меткой | Количественное определение жира в кале. | Определение фекального трипсина и химотрипсина | Определение фекальной эластазы 1. | B) Вероятный алкогольный ХП | Вероятный ХП | Диетотерапия и нутритивная поддержка |
<== предыдущая страница | следующая страница ==>
Фармакотерапия 1 страница| Фармакотерапия 3 страница

mybiblioteka.su - 2015-2024 год. (0.015 сек.)