Студопедия
Случайная страница | ТОМ-1 | ТОМ-2 | ТОМ-3
АвтомобилиАстрономияБиологияГеографияДом и садДругие языкиДругоеИнформатика
ИсторияКультураЛитератураЛогикаМатематикаМедицинаМеталлургияМеханика
ОбразованиеОхрана трудаПедагогикаПолитикаПравоПсихологияРелигияРиторика
СоциологияСпортСтроительствоТехнологияТуризмФизикаФилософияФинансы
ХимияЧерчениеЭкологияЭкономикаЭлектроника

Метилирование ДНК в регуляции транскрипции

Читайте также:
  1. Б. Особенности нервного и гуморального механизмов регуляции функций организма.
  2. Внешние методы регуляции психических состояний
  3. Глава 3. ОСНОВНЫЕ ПУТИ РЕГУЛЯЦИИ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ
  4. Единицы транскрипции (транскриптоны)
  5. Знаки фонетической транскрипции
  6. Классификация факторов транскрипции
  7. Контуры местного уровня регуляции.

Единственной известной генетически запрограммированной ковалентной модификацией ДНК у высших эукариот является метилирование остатков цитозина в положении 5 с образованием 5-метилцитозина (5-mC). Эта реакция катализируется ферментом (цитозин-5)-ДНК-метилтрансферазой (Мтазой), который обнаружен у прокариот и эукариот. Каталитический механизм действия этих ферментов был подробно изучен на примере бактериальной метилазы M.Hha I, которая модифицирует соответствующий сайт рестрикции. С помощью рентгеноструктурного анализа было показано, что после взаимодействия Мтазы со специфическим участком ДНК остаток модифицируемого цитозина выпячивается из двойной спирали и образует ковалентную связь с полипептидной цепью фермента в положении С6. В этом промежуточном комплексе активированный атом углерода С5 акцептирует метильную группу S-аденозилметионина, выступающего в качестве кофактора. Полипептидные цепи Мтаз эукариот содержат на своих N-концах большой домен, который обеспечивает ядерную локализацию ферментов, их доставку к репликативным вилкам, ответ ферментов на регуляторные воздействия.

Большинство прокариотических Мтаз способны метилировать ДНК de novo, распознавая неметилированные палиндромные гексануклеотидные последовательности. Они также метилируют последовательности, в которых одна цепь ДНК уже содержит метильные группы. В отличие от этого эукариотические Мтазы относятся к "поддерживающим" ферментам, которые узнают и метилируют только наполовину метилированные последовательности, формирующиеся во время репликации ДНК, когда вновь синтезированная цепь неметилирована. У млекопитающих остатки С метилируются преимущественно в составе динуклеотидов CpG, однако в последнее время описаны случаи метилирования и последовательностей CpNpG. В геноме позвоночных животных метилировано ~ 70% динуклеотидов CpG и ~6–7% всех остатков цитозина.

"Поддерживающие" Мтазы животных обладают небольшой способностью осуществлять метилирование ДНК и de novo в полностью неметилированных участках, а также искусственных субстратов (олигонуклеотидов), содержащих ошибочно спаренные основания. Остается непонятным, является ли указанное свойство Мтаз достаточным для осуществления метилирования de novo обширных участков генома в эмбриогенезе или же этот процесс происходит с участием других ферментов. Известно, что гомозиготные делеции в гене Мтазы у мышей вызывают гибель зародышей в раннем эмбриогенезе, что указывает на важную роль метилирования ДНК в онтогенезе млекопитающих. Однако даже у таких мутантных эмбрионов небольшая часть последовательностей ДНК метилирована.

Метилирование остатков цитозина оказывает влияние на структурные характеристики ДНК. Это проявляется в облегчении перехода метилированных участков ДНК из B-формы в Z-форму, увеличении шага спирали ДНК и изменении кинетики образования крестообразных структур. Метильная группа 5-mC выступает на поверхности большой бороздки ДНК, находящейся в B-форме, и увеличивает ее гидрофобность, что в ряде случаев является решающим фактором при взаимодействии белков с соответствующими участками ДНК.

Регуляция экспрессии генов с помощью метилирования ДНК. Метилирование остатков C может оказывать влияние на транскрипцию как непосредственно через изменение эффективности связывания позитивных и негативных факторов транскрипции со своими регуляторными участками на ДНК, так и опосредованно через формирование неактивных в транскрипционном отношении участков хроматина. Поскольку 5-mC структурно подобен тимину, метилирование остатков C может сопровождаться возникновением новых консенсусных последовательностей для некоторых факторов транскрипции. В частности, метилирование превращает низкоаффинный сайт связывания фактора транскрипции AP-1 (CGAGTCA) в высокоаффинный сайт (mCGAGTCA), который соответствует консенсусному сайту для этого фактора (TGAGTCA). Также неоднократно описано ингибирование взаимодействия некоторых белков с ДНК в результате метилирования CpG-последовательностей в сайтах их связывания (табл. I.15).


Таблица I.14


Дата добавления: 2015-08-18; просмотров: 87 | Нарушение авторских прав


Читайте в этой же книге: Трансляция в хлоропластах. | Глава 3. ОСНОВНЫЕ ПУТИ РЕГУЛЯЦИИ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ | Регуляция на уровне инициации транскрипции | Регуляция синтеза РНК на уровне элонгации и терминации | Регуляция экспрессии генов на уровне транскрипции у эукариот | Передача сигнала и вторичные мессенджеры | Рецепторы мембран, осуществляющие трансмембранный перенос сигнала | Классификация факторов транскрипции | Функциональные домены факторов транскрипции | Механизмы негативной регуляции транскрипции |
<== предыдущая страница | следующая страница ==>
Структура хроматина как специфический регулятор экспрессии генов| Факторы транскрипции позвоночных, на активность которых оказывает влияние метилирование остатков цитозина в узнаваемых ими регуляторных последовательностях нуклеотидов

mybiblioteka.su - 2015-2024 год. (0.006 сек.)