|
Краткие исторические сведения
В марте 1954 г. исландский исследователь Бьёрн Си- гурдсон прочитал в Лондонском университете цикл лекций под общим названием «Наблюдения за тремя медленными инфекциями овец», в которых сформулировал главные особенности подобного рода инфекций: длительный инкубационный период (в течение месяцев и лет), медленно прогрессирующий характер течения, необычность поражения органов и тканей и неизбежный летальный исход. Через 3 года в Новой Гвинее группа американских исследователей под руководством К. Гайдушека обнаружила новую инфекцию среди племён языковой группы форе, практиковавших ритуальные каннибальские обряды, известную сегодня под названием «куру». В 1960 г. Б. Сигурдсон обнаружил, что болезнь висна — одна из типичных медленных вирусных инфекций — вызывает вирус, весьма сходный по многим характеристикам с группой хорошо известных онкорнавирусов. Вместе с тем в литературе постепенно накапливались данные об особой группе медленных инфекций человека и животных, патоморфология которых весьма существенно отличалась выраженным своеобразием, проявляющимся только в поражении ЦНС, где на фоне первично-дегенеративных процессов развивается характерная картина формирования губкообразного состояния серого и/или белого веще-
ства головного, а иногда и спинного мозга, что может сопровождаться образованием амилоидных бляшек и выраженным глиозом. Американский биохимик С. Прузинер (1982) установил этиологию подобных заболеваний, и они получили название прионных, или трансмиссивных, спонгиоформных энцефалопатии.
Этиология
Возбудитель прионных заболеваний — мутированная (инфекционная) форма низкомолекулярного белка, названного «прионный протеин» (РгР), «прион» (от англ. proteinaceous infectious particle — белковоподобная инфекционная частица). Нормальная спиралевидная форма прионного протеина РгР обнаружена в организме всех млекопитающих, в том числе и человека. Её кодирует ген, высокие уровни устойчивой экспрессии которого обнаруживают в нейронах (в 50 раз выше, чем в глии). РгРс участвует в передаче нервных импульсов в синаптических образованиях, играя определяющую роль в регуляции суточных (циркадианных) циклов активности и покоя в клетках, органах и тканях.
Мутация гена, кодирующего РгРс, программирует выработку его другой, мутированной плоской формы — PrP c с изменёнными аминокислотами. Конверсия РгР в PrP представляет собой посттрансляционный процесс, включающий глубокое конформационное изменение, являющееся фундаментальным событием, лежащим в основе размножения инфекционных прионов. Эта форма обнаружена в организме людей и животных, больных прионными заболеваниями — трансмиссивными спонгиоформными (губкообразными) энцефалопатиями.
prpSc отличает высокая устойчивость к нагреванию, автоклавированию, высушиванию, ультрафиолетовому облучению, у-излучению, химическим дезинфектантам и переваривающему воздействию протеазы К. Известные антимикробные средства не влияют на инфекционность прионов.
Наибольшую концентрацию прионных белков обнаруживают в нейронах, но они могут содержаться и в других органах — лёгких, почках, поджелудочной железе, а также в лейкоцитах и тромбоцитах.
Таким образом, прионы, по-существу, представляют собой новый и принципиально отличный от ранее известных (бактерий, вирусов и т.д.) класс инфекционных агентов. Выяснение молекулярно-биологических механизмов образования инфекционного приона с новыми свойствами путём конформационной конверсии клеточного, физиологичного белка привело к обобщённому пониманию природы некой группы болезней, основу которой составили патологические состояния с объединяющим признаком — диспротеинозы с нарушением третичной структуры белков, причастных к этим заболеваниям. Эту новую нозологическую категорию назвали конформационными болезнями.
Эпидемиология
Резервуар и источник инфекционной формы прионов — овцы и козы, у которых спонтанно может развиваться заболевание, известное под названием «скрэпи». Группа прионных заболеваний животных включает, кроме того, трансмиссивные спонгиоформные энцефалопатии норок, оленей и лосей, крупного рогатого скота, кошек и собак, антилоп, тигров, гепардов. Ещё в 1936 г. экспериментально доказана возможность передачи скрэпи здоровым животным, в 1966 г. — передача куру от людей к шимпанзе. С 1986 г. в Великобритании зарегистрировали эпизоотию спонгиоформной энцефалопатии крупного рогатого скота («коровье бешенство»), на пике которой (1992) регистрировали около 1000 случаев заболеваний коров в неделю. Заболевание отличали развитие прогрессирующей неврологической симптоматики и летальный исход. Источником инфекционного прионного белка оказалась мясокостная мука, приготовленная из субпродуктов и голов овец и применяемая для кормления животных.
Механизм передани — преимущественно фекально-оральный. Известны случаи заражения человека при хирургических операциях, трансплантациях органов, прозекторских манипуляциях, а также при введении лекарственных препаратов, приготовленных из сырья животного происхождения. Специалисты Великобритании считают доказанным пищевой и контактный путь передачи атипичных случаев губкообразной энцефалопатии, зарегистрированных среди коров, кошек, собак и других животных, а также среди людей молодого возраста. При болезни Кройтцфельда-Якоба (БКЯ) наиболее опасны плохо проваренное мясо, сырые морепродукты (устрицы, моллюски), свиной, говяжий и бараний мозг, глазные яблоки овец.
Естественная восприимчивость людей неизвестна. Предполагается наличие генетической предрасположенности к развитию заболевания. Постинфекционный иммунитет не изучен, поскольку заболевание, как правило, заканчивается летально.
Основные эпидемиологические признаки. В мире известно шесть прионных болезней животных и четыре — человека. Если во второй половине 90-х годов эпизоотическая ситуация стала стабилизироваться за счёт последовательного снижения заболеваемости в Великобритании (от 37 тыс. случаев в 1992 г. до менее 5 тыс. в 1997 г.), то в 2000 г. вновь произошло обострение ситуации за счёт возросшего неблагополучия в других западноевропейских странах, прежде всего во Франции. Случаи «коровьего бешенства» помимо Великобритании зарегистрированы в Ирландии, Нидерландах, Франции, Португалии, Швейцарии, Германии, Италии, Омане, Канаде, Дании и на Фолклендских островах. Все эти случаи были связаны с импортом заражённых животных или заражённой мясокостной муки. Распространённость куру ограничена горным регионом в восточной части Новой Гвинеи. Болезнь поражает преимущественно женщин и детей старше 4 лет, что связано с их значительно более частым вовлечением в акты ритуального каннибализма.
Прионные болезни человека могут проявляться как спорадические (составляют подавляющее большинство), наследственные (семейные) и инфекционные. Основные эпидемиологические особенности БКЯ включают убиквитарный характер распространения (в ряде европейских стран, в Австралии, странах Северной и Южной Америки и др.), примерно равномерную поражённость лиц обоего пола (хотя заболевания мужчин встречают несколько чаще), преимущественную заболеваемость взрослых, главным образом лиц пожилого возраста (среди заболевших лица в возрасте 30—70 лет составляют около 90%).
У людей заболевания встречаются редко: с частотой 1 на миллион в общей популяции в год, однако в некоторых регионах (Словакия, Чили, Израиль) заболеваемость значительно выше (в эндемичных областях до 30 на 1 млн человек).
БКЯ считается инфекционной и передаётся от человека к человеку или обезьянам пищевым или контактным путём. По некоторым данным, максимум инфекционности достигается уже к 40-му дню после заражения, т.е. задолго до появления первых клинических признаков заболевания. Главной особенностью современной эпидемиологии БКЯ явилось увеличение числа внутрибольничных заражений. Ятрогенная БКЯ зарегистрирована при применении препаратов инфицированного гормона роста человека, гонадотропина, твёрдой мозговой оболочки, трансплантата роговицы, нестерильных хирургических инструментов, вживлении нестерильных электроэнцефалографических электродов.
В марте 1996 г. Великобритания сообщила ВОЗ об обнаружении на её территории 10 случаев смерти от нового варианта БКЯ, а в апреле того же года об одном таком случае сообщила Франция. В марте 1997 г. в Великобритании было выявлено ещё 5 случаев нового варианта БКЯ. К 1998 г. стало известно уже о 24 случаях этого заболевания. Основными эпидемиологическими особенностями нового варианта БКЯ считают поражение лиц более молодого возраста (в среднем 26,3 года), чем при классической БКЯ, и более длительное течение заболевания (в среднем 14,1 мес). По трём генетическим маркёрам прионы, полученные от погибших в результате ГЭК животных, оказались сходными с прионами, выделенными от больных новым вариантом БКЯ людей.
Потогенеэ
Предполагают, что ведущая роль в патогенезе спонгиоформных энцефалопатии принадлежит изменениям собственных белков организма человека и животных, в результате которых прионные белки РгР из нормальных и жизненно необходимых РгР превращаются в изменённые PrP. Репликация прионов представляет собой чрезвычайно сложный и малоизученный процесс. Выявлено, что взаимодействие РгР и PrP лежит в основе увеличения численности прионов; вероятно, их изменённая форма служит шаблоном для трансформации нормального РгР в PrP.
Механизмы действия прионов на клеточные мишени неясны. В последнее время показано прямое взаимодействие прионов с ДНК клетки, направленное на область, контролирующую репликацию митохондриальной ДНК. В условиях прогрессирующего амилоидоза, связанного с воздействием прионов, наблюдают снижение репликативных процессов в генерировании митохондрий и обеспечении энергетических основ деятельности нейронов в любом отделе серого вещества мозга. Следствием основного механизма действия прионов на клетки являются вакуолизация и гибель нейронов. При вакуолизации серого вещества мозг визуально выглядит подобно губке (спонгиоформное перерождение). Этому основному процессу сопутствуют разрастание глии (астроглиоз) и гибель волокон белого вещества (лейкоспонгиоз). Известные прионные заболевания различаются прежде всего соотношением интенсивности спонгиоза, амилоидоза и глиоза в ткани мозга.
В экспериментах на лабораторных животных — грызунах и приматах — в различные сроки после их заражения (от 1 до 13 нед) установлена ранняя репликация прионов в селезёнке, лимфатических узлах и других лимфоидных органах, откуда прионы по периферическим нервам достигают ЦНС. Патологические изменения в мозге появляются на 25-й неделе, а клинические проявления заболевания начинают отмечать минимум через 34 нед после заражения. В других поражённых органах (помимо головного мозга) не обнаруживают никаких патологических изменений.
Особый интерес представляет достаточное количество фактов, свидетельствующих о значительном сходстве патоморфологических изменений в ткани мозга при прионных заболеваниях и в процессе старения.
Клиническая картина
Известны следующие прионные болезни человека с доказанной инфекцион- ностью: куру, БКЯ, синдром Герстманна-Штройсслера — Шайнкера и фатальная бессонница.
Инкубационный период заболеваний отличает исключительная продолжительность (может достигать 30 лет). Клинически они проявляются развитием неврологической и психоневрологической симптоматики с любыми сочетаниями симптомов, относящихся к одной или нескольким перечисленным ниже группам.
1. Расстройства чувствительной сферы — потеря и извращение чувствительности, выпадение функций органов чувств.
2. Нарушения в двигательной сфере — параличи, нарушения ходьбы, равновесия, обездвижение, атрофия мышц, в том числе дыхательных.
3. Нарушения психики с картиной типичного прогрессирующего старческого психоза — депрессия, сонливость, снижение интеллекта вплоть до полного слабоумия, галлюцинации, фобии.
В таблице приведена краткая клиническая и патоморфологическая характеристика основных прионных заболеваний человека.
Таблица. Клинические фенотипы прионных болезней*
Болезнь | Основные клинические проявления | Средний поражаемый возраст и диапазон | Продолжи» тельность заболевания | Патоморфоло гические изменения |
Куру | Деменция, атаксия | 40 лет (29-60) | 3 мес - 1 год | Амилоидные бляшки, преимущественно в мозжечке |
Спорадическая БКЯ | Деменция, атаксия, миоклонус | 60 лет (17-83, редко <40) | Менее 1 года | Серое вещество мозга: вакуолизация и глиоз |
Семейная БКЯ | Деменция, атаксия, миоклонус | Обычно <60 лет (20-80) | 1—5 лет | Серое вещество мозга: вакуолизация и глиоз |
Новый вариант БКЯ | Поведенческие изменения, деменция в терминальной стадии | 30 лет (16-48) | Около 1,5 лет | Красные бляшки (амилоидоз) и слабый рассеянный спонгиоз |
Болезнь Герст- манна-Штройс- слера— Шайнкера | Атаксия, деменция в терминальной стадии | Обычно <60 лет (20-60) | 2-6 лет | РгР-положитель- ные бляшки, глиоз, +/— вакуолизация |
|
Продолжение табл.
|
|
* По James A. Mastrianni and Raymond P. Roos [Sem Neurology 20(3):337-352, 2000. © 2000 Thieme Medical Publishers, Inc.]
Куру встречали у аборигенов Новой Гвинеи; она описана как первая известная прионная болезнь человека. Она проявлялась симптомами поражения двигательной сферы ЦНС — парезами, параличами, а также прогрессирующим слабоумием в относительно молодом возрасте, представляющим наиболее патогномонич- ный признак этого заболевания. С прекращением людоедства заболевание исчезло.
БКЯ — главный показатель степени риска заражения человека, проявляется в нескольких вариантах: спорадическом, семейном, ятрогенном и так называемом новом варианте.
• Спорадический вариант БКЯ. Первоначально проявляется усталостью, головной болью, апатией, головокружением, появлением поведенческих изменений. Через несколько недель или месяцев у 25% больных развиваются признаки деменции, атаксия (неустойчивость, «пьяная походка»), в небольшом проценте случаев — галлюцинации. В развёрнутую фазу заболевания характерно сочетание быстро прогрессирующих корковой деменции, атаксии, миоклонуса и изменений электроэнцефалограммы («классическая тетрада»). Этому сопутствуют и другие признаки: слабость, невропатия, галлюцинации, офтальмоплегические расстройства. Прогрессирование заболевания происходит быстро, больной становится прикованным к постели, у него пропадает речь, в течение определённого времени могут сохраняться непроизвольные движения. Болезнь не поддаётся лечению, и больной погибает в период от нескольких месяцев до 1,5 лет.
• Семейный вариант БКЯ. Связан с наследственной генной мутацией, отличается возможностью губковидных изменений мозга без развития амилоидоза. Заболевание начинается в более молодом возрасте, прогрессирует медленнее. Наряду с основными клиническими проявлениями предыдущего варианта характерны потеря памяти, дезориентация, быстро прогрессирующая деменция, пирамидные и экстрапирамидные знаки.
• Ятрогенный вариант БКЯ. Может быть связан с применением некоторых фар
макологических препаратов, полученных из ткани гипофиза (гормон роста, гонадотропин), проведением нейрохирургических и офтальмологических вмешательств (имплантация твёрдой мозговой оболочки, роговицы), предположительно с переливаниями крови и кровезаменителей. В клинической картине доминируют проявления мозжечковой атаксии.
• Новый вариант БКЯ. Зарегистрирован в Великобритании и Франции; с 1996 г. количество заболевших составило более 40 человек. Заражение происходит через мясо, субпродукты и костную муку от коров, больных «коровьим бешенством». Болезнь зарегистрирована преимущественно у молодых людей в возрасте от 16 до 48 лет. Характерны психические нарушения (депрессия и/или психоз), прогрессирующее «пошатывание» в течение нескольких недель или месяцев, ранние устойчивые парестезии, хорея и/или миоклонус, позднее развитие деменции. Патоморфологические изменения в головном мозге характеризуют развитие вакуолизации нейронов, образование амилоидных бляшек с ореолом губковидного изменения мозга («красные бляшки»).
Болезнь Герстманна-Штройсслера—Шайнкера. Основные клинические особенности — атаксия, дизартрия, пирамидные и экстрапирамидными знаки, поздно развивающаяся деменция. Заболевают лица моложе 50 лет, длительность болезни составляет от 2 до 10 лет.
Фатальная семейная бессонница. Во всём мире описано около 30 случаев, представляющих собой необычную форму прионных болезней. Её особенности — неизлечимая бессонница, дизавтономия, эпизодические изменения АД, частоты сердечных сокращений, одышка, повышение температуры тела. Патоморфологические изменения при данном заболевании проявляются вакуолизацией нейронов и глиозом в таламической области, оливах, мозжечке.
В соответствии с рекомендациями ВОЗ (октябрь 1997 г.), для определения случаев различных вариантов БКЯ применяют следующие критерии.
1. Спорадическая БКЯ:
а) подозрительный случай: прогрессивная деменция и атипичная или неизвестная картина электроэнцефалограммы, длительность болезни менее 2 лет, наличие минимум двух из четырёх клинических признаков — миоклонус, расстройства зрения или деятельности мозжечка, пирамидная (экстрапирамидная) дисфункция, акинетический мутизм;
б) возможный случай: прогрессивная деменция и типичная энцефалограмма, наличие по крайней мере двух из четырёх приведённых выше клинических признаков;
в) подтверждённый случай: • патоморфологическое подтверждение и/или •
иммуноцитохимически подтверждённый вестерн-блот (иммуноблот) на прионо- вый протеин (РгР) и/или • наличие фибрилл, ассоциированных со скрэпи.
2. Семейная БКЯ: подтверждённый или возможный случай БКЯ плюс подтверждённый или возможный случай БКЯ первой степени родства и/или • нейропсихические расстройства плюс специфическая мутация прионного протеина. Примечание: в целях надзора этот вариант включает синдром Герстманна-Штрой- сслера—Шайнкера и фатальную семейную бессонницу.
3. Ятрогенная БКЯ: прогрессирующий синдром расстройства деятельности мозжечка у реципиента, которому был назначен гормон гипофиза, полученный от трупа человека, или спорадический вариант БКЯ с известным фактором риска.
4. Новый вариант БКЯ (невропатология обязательна для постановки подтверждённого случая нового варианта БКЯ): большое количество куру-подобных амилоидных бляшек, окружённых вакуолями (чётко видимые на Н&Е- и PAS- штаммах), значительные отложения прионного белка, выявляемые иммунохимическими методами, включая «рельефные» отложения в коре мозга и мозжечка (особенно в молекулярном слое); губкообразные изменения особенно заметны в базальных ганглиях; заметный таламический астроцитоз.
Дифференциальная диагностика
Прионную болезнь следует заподозрить у пациента любого возраста, от подросткового до глубокого старческого, при появлении деменции, беспорядочных движений, психических нарушений. Подозрения усиливает быстрое прогрессирование заболевания с развитием новых неврологических нарушений.
Дифференциальную диагностику проводят с рядом заболеваний неврологического профиля, а также с отравлениями ртутью, висмутом, литием.
Лабораторная диагностика
Существуют разнообразные группы методов лабораторного и инструментального исследования: заражение лабораторных животных, биохимические и патогистологические методы (биопсия и микроскопия срезов), электронная микроскопия, иммунофлюоресценция, ПЦР, электроэнцефалография, прижизненная биопсия мозга и др. Наиболее активно в настоящее время применяют морфологические исследования гистологических препаратов, окрашенных биологических тканей кислыми красителями (конго красным), дающими характерное прокрашивание амилоида (золотисто-зелёное двойное лучепреломление). Разработаны методы иммуноблоттинга с применением специфичных моноклональных AT. В стадии разработки находятся методы ИФА для массовых обследований и методы ранней лабораторной диагностики заболеваний.
Лечение
Симптоматическое. Проводят исследования, направленные на разработку методов, способных блокировать трансформацию РгР в PrP
Эпидемиологический надзор
Активизация распространения прионных болезней животных и человека в разных странах обусловила необходимость разработки научных и организационных основ эпизоотолого-эпидемиологического надзора за этими инфекциями. В апреле 1996 г. Постоянный комитет Европейского регионального бюро ВОЗ внёс рекомендацию приступить к проведению специальной программы для создания системы эпидемиологического надзора за БКЯ в 35 странах Европы, в том числе и в России. Всемирный характер угрозы, вызванной прионными болезнями, требует международного сотрудничества в области надзора, предотвращения и контроля за ними. ВОЗ предложила в качестве основы для национальных программ эпидемиологического надзора диагностические критерии для идентификации случаев БКЯ, оптимальные организационные принципы системы надзора, минимальный объём отчётных данных о выявленном случае БКЯ, рекомендации по анализу данных и основным направлениям использования полученной информации.
Профилактические мероприятия
В настоящее время в европейских странах, в том числе и в Российской Федерации, осуществляют ряд мероприятий по профилактике прионных инфекций. Учитывая высокое общественное значение распространения трансмиссивной
спонгиоформной энцефалопатии крупного рогатого скота, в марте 1996 г. Европейским сообществом было принято решение о запрете экспорта из Великобритании скота, говядины и других мясопродуктов. Особую озабоченность вызывает проблема обеспечения безопасности лекарственных препаратов, медицинских изделий и косметических средств, получаемых из органов и тканей крупного рогатого скота, прежде всего в странах с зарегистрированными случаями трансмиссивной спонгиоформной энцефалопатии крупного рогатого скота. Во многих странах применение естественного гормона роста прекращено и, он законодательно заменён на искусственно получаемый рекомбинантный гормон роста. Министерством здравоохранения России разрабатываются нормативно-распорядительные документы, предусматривающие введение ограничений на использование в медицинских целях биологических жидкостей и тканей от лиц, ранее получавших гормоны гипофиза и/или имеющих трансплантаты твёрдой мозговой оболочки от лиц с наличием в семейном анамнезе БКЯ. Также планируется введение эпидемиологического надзора за этим заболеванием на территории страны. Для личной профилактики исключают из рациона непрожаренное мясо, особенно мозг животных. Профилактику внутрибольничных заражений осуществляют путём соблюдения специального режима обработки инструментов, использования для трансплантации синтетических материалов или органов от человека. Введённый на Новой Гвинее (1957) официальный запрет на ритуальное людоедство обусловил постепенное снижение заболеваемости куру в данном регионе.
Мероприятия в эпидемическом очаге не регламентированы.
lAimOIAIdU
ПРИЛОЖЕНИЕ 1
Периоды заразности человека
при некоторых инфекционных болезнях
Периоды заболевания
|
|
Продолжение прил. 1
|
|
приложение i о»иэ Продолжение прил. 1
|
|
Дата добавления: 2015-10-21; просмотров: 19 | Нарушение авторских прав
<== предыдущая лекция | | | следующая лекция ==> |