В.И. Покровский, С.Г. Пак, Н.И. Брико, Б.К. Данилкин 79 страница

Краткие исторические сведения

В марте 1954 г. исландский исследователь Бьёрн Си- гурдсон прочитал в Лондонском университете цикл лек­ций под общим названием «Наблюдения за тремя мед­ленными инфекциями овец», в которых сформулировал главные особенности подобного рода инфекций: длитель­ный инкубационный период (в течение месяцев и лет), мед­ленно прогрессирующий характер течения, необычность поражения органов и тканей и неизбежный летальный ис­ход. Через 3 года в Новой Гвинее группа американских исследователей под руководством К. Гайдушека обнару­жила новую инфекцию среди племён языковой группы форе, практиковавших ритуальные каннибальские обря­ды, известную сегодня под названием «куру». В 1960 г. Б. Сигурдсон обнаружил, что болезнь висна — одна из ти­пичных медленных вирусных инфекций — вызывает ви­рус, весьма сходный по многим характеристикам с груп­пой хорошо известных онкорнавирусов. Вместе с тем в литературе постепенно накапливались данные об особой группе медленных инфекций человека и животных, па­томорфология которых весьма существенно отличалась выраженным своеобразием, проявляющимся только в поражении ЦНС, где на фоне первично-дегенеративных процессов развивается характерная картина формирова­ния губкообразного состояния серого и/или белого веще-

ства головного, а иногда и спинного мозга, что может сопровождаться образо­ванием амилоидных бляшек и выраженным глиозом. Американский биохимик С. Прузинер (1982) установил этиологию подобных заболеваний, и они получили название прионных, или трансмиссивных, спонгиоформных энцефалопатии.

Этиология

Возбудитель прионных заболеваний — мутированная (инфекционная) форма низкомолекулярного белка, названного «прионный протеин» (РгР), «прион» (от англ. proteinaceous infectious particle — белковоподобная инфекционная частица). Нормальная спиралевидная форма прионного протеина РгР обнаружена в орга­низме всех млекопитающих, в том числе и человека. Её кодирует ген, высокие уровни устойчивой экспрессии которого обнаруживают в нейронах (в 50 раз выше, чем в глии). РгР^с участвует в передаче нервных импульсов в синаптических обра­зованиях, играя определяющую роль в регуляции суточных (циркадианных) цик­лов активности и покоя в клетках, органах и тканях.

Мутация гена, кодирующего РгР^с, программирует выработку его другой, му­тированной плоской формы — PrP ^c с изменёнными аминокислотами. Конвер­сия РгР в PrP представляет собой посттрансляционный процесс, включающий глубокое конформационное изменение, являющееся фундаментальным событи­ем, лежащим в основе размножения инфекционных прионов. Эта форма обнару­жена в организме людей и животных, больных прионными заболеваниями — трансмиссивными спонгиоформными (губкообразными) энцефалопатиями.

prpSc отличает высокая устойчивость к нагреванию, автоклавированию, высу­шиванию, ультрафиолетовому облучению, у-излучению, химическим дезинфек­тантам и переваривающему воздействию протеазы К. Известные антимикробные средства не влияют на инфекционность прионов.

Наибольшую концентрацию прионных белков обнаруживают в нейронах, но они могут содержаться и в других органах — лёгких, почках, поджелудочной же­лезе, а также в лейкоцитах и тромбоцитах.

Таким образом, прионы, по-существу, представляют собой новый и принци­пиально отличный от ранее известных (бактерий, вирусов и т.д.) класс инфекци­онных агентов. Выяснение молекулярно-биологических механизмов образования инфекционного приона с новыми свойствами путём конформационной конвер­сии клеточного, физиологичного белка привело к обобщённому пониманию при­роды некой группы болезней, основу которой составили патологические состоя­ния с объединяющим признаком — диспротеинозы с нарушением третичной структуры белков, причастных к этим заболеваниям. Эту новую нозологическую категорию назвали конформационными болезнями.

Эпидемиология

Резервуар и источник инфекционной формы прионов — овцы и козы, у которых спонтанно может развиваться заболевание, известное под названием «скрэпи». Группа прионных заболеваний животных включает, кроме того, трансмиссивные спонгиоформные энцефалопатии норок, оленей и лосей, крупного рогатого ско­та, кошек и собак, антилоп, тигров, гепардов. Ещё в 1936 г. экспериментально доказана возможность передачи скрэпи здоровым животным, в 1966 г. — переда­ча куру от людей к шимпанзе. С 1986 г. в Великобритании зарегистрировали эпизо­отию спонгиоформной энцефалопатии крупного рогатого скота («коровье бешенство»), на пике которой (1992) регистрировали около 1000 случаев заболе­ваний коров в неделю. Заболевание отличали развитие прогрессирующей невроло­гической симптоматики и летальный исход. Источником инфекционного при­онного белка оказалась мясокостная мука, приготовленная из субпродуктов и голов овец и применяемая для кормления животных.

Механизм передани — преимущественно фекально-оральный. Известны слу­чаи заражения человека при хирургических операциях, трансплантациях органов, прозекторских манипуляциях, а также при введении лекарственных препаратов, приготовленных из сырья животного происхождения. Специалисты Великобри­тании считают доказанным пищевой и контактный путь передачи атипичных слу­чаев губкообразной энцефалопатии, зарегистрированных среди коров, кошек, собак и других животных, а также среди людей молодого возраста. При болезни Кройтцфельда-Якоба (БКЯ) наиболее опасны плохо проваренное мясо, сырые морепродукты (устрицы, моллюски), свиной, говяжий и бараний мозг, глазные яблоки овец.

Естественная восприимчивость людей неизвестна. Предполагается наличие ге­нетической предрасположенности к развитию заболевания. Постинфекционный иммунитет не изучен, поскольку заболевание, как правило, заканчивается летально.

Основные эпидемиологические признаки. В мире известно шесть прионных бо­лезней животных и четыре — человека. Если во второй половине 90-х годов эпи­зоотическая ситуация стала стабилизироваться за счёт последовательного сни­жения заболеваемости в Великобритании (от 37 тыс. случаев в 1992 г. до менее 5 тыс. в 1997 г.), то в 2000 г. вновь произошло обострение ситуации за счёт возрос­шего неблагополучия в других западноевропейских странах, прежде всего во Фран­ции. Случаи «коровьего бешенства» помимо Великобритании зарегистрированы в Ирландии, Нидерландах, Франции, Португалии, Швейцарии, Германии, Ита­лии, Омане, Канаде, Дании и на Фолклендских островах. Все эти случаи были связаны с импортом заражённых животных или заражённой мясокостной му­ки. Распространённость куру ограничена горным регионом в восточной части Новой Гвинеи. Болезнь поражает преимущественно женщин и детей старше 4 лет, что связано с их значительно более частым вовлечением в акты ритуального каннибализма.

Прионные болезни человека могут проявляться как спорадические (составля­ют подавляющее большинство), наследственные (семейные) и инфекционные. Основные эпидемиологические особенности БКЯ включают убиквитарный ха­рактер распространения (в ряде европейских стран, в Австралии, странах Север­ной и Южной Америки и др.), примерно равномерную поражённость лиц обоего пола (хотя заболевания мужчин встречают несколько чаще), преимущественную заболеваемость взрослых, главным образом лиц пожилого возраста (среди забо­левших лица в возрасте 30—70 лет составляют около 90%).

У людей заболевания встречаются редко: с частотой 1 на миллион в общей популяции в год, однако в некоторых регионах (Словакия, Чили, Израиль) забо­леваемость значительно выше (в эндемичных областях до 30 на 1 млн человек).

БКЯ считается инфекционной и передаётся от человека к человеку или обе­зьянам пищевым или контактным путём. По некоторым данным, максимум инфекционности достигается уже к 40-му дню после заражения, т.е. задолго до появления первых клинических признаков заболевания. Главной особен­ностью современной эпидемиологии БКЯ явилось увеличение числа внутриболь­ничных заражений. Ятрогенная БКЯ зарегистрирована при применении препара­тов инфицированного гормона роста человека, гонадотропина, твёрдой мозговой оболочки, трансплантата роговицы, нестерильных хирургических инструмен­тов, вживлении нестерильных электроэнцефалографических электродов.

В марте 1996 г. Великобритания сообщила ВОЗ об обнаружении на её террито­рии 10 случаев смерти от нового варианта БКЯ, а в апреле того же года об одном таком случае сообщила Франция. В марте 1997 г. в Великобритании было выявле­но ещё 5 случаев нового варианта БКЯ. К 1998 г. стало известно уже о 24 случаях этого заболевания. Основными эпидемиологическими особенностями нового варианта БКЯ считают поражение лиц более молодого возраста (в среднем 26,3 года), чем при классической БКЯ, и более длительное течение заболевания (в среднем 14,1 мес). По трём генетическим маркёрам прионы, полученные от по­гибших в результате ГЭК животных, оказались сходными с прионами, выделен­ными от больных новым вариантом БКЯ людей.

Потогенеэ

Предполагают, что ведущая роль в патогенезе спонгиоформных энцефало­патии принадлежит изменениям собственных белков организма человека и жи­вотных, в результате которых прионные белки РгР из нормальных и жизненно необходимых РгР превращаются в изменённые PrP. Репликация прионов пред­ставляет собой чрезвычайно сложный и малоизученный процесс. Выявлено, что взаимодействие РгР и PrP лежит в основе увеличения численности прионов; вероятно, их изменённая форма служит шаблоном для трансформации нормаль­ного РгР в PrP.

Механизмы действия прионов на клеточные мишени неясны. В последнее вре­мя показано прямое взаимодействие прионов с ДНК клетки, направленное на область, контролирующую репликацию митохондриальной ДНК. В условиях про­грессирующего амилоидоза, связанного с воздействием прионов, наблюдают сни­жение репликативных процессов в генерировании митохондрий и обеспечении энергетических основ деятельности нейронов в любом отделе серого вещества мозга. Следствием основного механизма действия прионов на клетки являются вакуолизация и гибель нейронов. При вакуолизации серого вещества мозг визу­ально выглядит подобно губке (спонгиоформное перерождение). Этому основ­ному процессу сопутствуют разрастание глии (астроглиоз) и гибель волокон бе­лого вещества (лейкоспонгиоз). Известные прионные заболевания различаются прежде всего соотношением интенсивности спонгиоза, амилоидоза и глиоза в ткани мозга.

В экспериментах на лабораторных животных — грызунах и приматах — в раз­личные сроки после их заражения (от 1 до 13 нед) установлена ранняя реплика­ция прионов в селезёнке, лимфатических узлах и других лимфоидных органах, откуда прионы по периферическим нервам достигают ЦНС. Патологические изменения в мозге появляются на 25-й неделе, а клинические проявления забо­левания начинают отмечать минимум через 34 нед после заражения. В других по­ражённых органах (помимо головного мозга) не обнаруживают никаких патоло­гических изменений.

Особый интерес представляет достаточное количество фактов, свидетельству­ющих о значительном сходстве патоморфологических изменений в ткани мозга при прионных заболеваниях и в процессе старения.

Клиническая картина

Известны следующие прионные болезни человека с доказанной инфекцион- ностью: куру, БКЯ, синдром Герстманна-Штройсслера — Шайнкера и фатальная бессонница.

Инкубационный период заболеваний отличает исключительная продолжи­тельность (может достигать 30 лет). Клинически они проявляются развитием неврологической и психоневрологической симптоматики с любыми сочетани­ями симптомов, относящихся к одной или нескольким перечисленным ниже группам.

1. Расстройства чувствительной сферы — потеря и извращение чувствитель­ности, выпадение функций органов чувств.

2. Нарушения в двигательной сфере — параличи, нарушения ходьбы, равнове­сия, обездвижение, атрофия мышц, в том числе дыхательных.

3. Нарушения психики с картиной типичного прогрессирующего старческого психоза — депрессия, сонливость, снижение интеллекта вплоть до полного сла­боумия, галлюцинации, фобии.

В таблице приведена краткая клиническая и патоморфологическая характе­ристика основных прионных заболеваний человека.

Таблица. Клинические фенотипы прионных болезней*

Болезнь	Основные клинические проявления	Средний поражае­мый возраст и диапазон	Продолжи» тельность заболевания	Патоморфоло­ гические изменения
Куру	Деменция, атаксия	40 лет (29-60)	3 мес - 1 год	Амилоидные бляшки, преиму­щественно в моз­жечке
Спорадическая БКЯ	Деменция, атак­сия, миоклонус	60 лет (17-83, редко <40)	Менее 1 года	Серое вещество мозга: вакуолиза­ция и глиоз
Семейная БКЯ	Деменция, атак­сия, миоклонус	Обычно <60 лет (20-80)	1—5 лет	Серое вещество мозга: вакуолиза­ция и глиоз
Новый вариант БКЯ	Поведенческие изменения, де­менция в терми­нальной стадии	30 лет (16-48)	Около 1,5 лет	Красные бляшки (амилоидоз) и слабый рассеян­ный спонгиоз
Болезнь Герст- манна-Штройс- слера— Шайнкера	Атаксия, демен­ция в терминаль­ной стадии	Обычно <60 лет (20-60)	2-6 лет	РгР-положитель- ные бляшки, глиоз, +/— вакуолизация

Продолжение табл.

Фатальная семей­ная бессонница	Бессонница, диз- автономия, атак­сия, деменция	40 лет (25-61)	1—2 года	Выраженный оча­говый глиоз в зонах таламуса, олив, мозжечка, слабая вакуолизация ней­ронов

* По James A. Mastrianni and Raymond P. Roos [Sem Neurology 20(3):337-352, 2000. © 2000 Thieme Medical Publishers, Inc.]

Куру встречали у аборигенов Новой Гвинеи; она описана как первая известная прионная болезнь человека. Она проявлялась симптомами поражения двигатель­ной сферы ЦНС — парезами, параличами, а также прогрессирующим слабоуми­ем в относительно молодом возрасте, представляющим наиболее патогномонич- ный признак этого заболевания. С прекращением людоедства заболевание исчезло.

БКЯ — главный показатель степени риска заражения человека, проявляется в нескольких вариантах: спорадическом, семейном, ятрогенном и так называемом новом варианте.

• Спорадический вариант БКЯ. Первоначально проявляется усталостью, головной болью, апатией, головокружением, появлением поведенческих изменений. Через несколько недель или месяцев у 25% больных развиваются признаки де­менции, атаксия (неустойчивость, «пьяная походка»), в небольшом проценте случаев — галлюцинации. В развёрнутую фазу заболевания характерно соче­тание быстро прогрессирующих корковой деменции, атаксии, миоклонуса и изменений электроэнцефалограммы («классическая тетрада»). Этому сопут­ствуют и другие признаки: слабость, невропатия, галлюцинации, офтальмо­плегические расстройства. Прогрессирование заболевания происходит быст­ро, больной становится прикованным к постели, у него пропадает речь, в течение определённого времени могут сохраняться непроизвольные движения. Болезнь не поддаётся лечению, и больной погибает в период от нескольких месяцев до 1,5 лет.

• Семейный вариант БКЯ. Связан с наследственной генной мутацией, отличается возможностью губковидных изменений мозга без развития амилоидоза. Забо­левание начинается в более молодом возрасте, прогрессирует медленнее. На­ряду с основными клиническими проявлениями предыдущего варианта харак­терны потеря памяти, дезориентация, быстро прогрессирующая деменция, пирамидные и экстрапирамидные знаки.

• Ятрогенный вариант БКЯ. Может быть связан с применением некоторых фар­

макологических препаратов, полученных из ткани гипофиза (гормон роста, гонадотропин), проведением нейрохирургических и офтальмологических вме­шательств (имплантация твёрдой мозговой оболочки, роговицы), предполо­жительно с переливаниями крови и кровезаменителей. В клинической карти­не доминируют проявления мозжечковой атаксии.

• Новый вариант БКЯ. Зарегистрирован в Великобритании и Франции; с 1996 г. количество заболевших составило более 40 человек. Заражение происходит че­рез мясо, субпродукты и костную муку от коров, больных «коровьим бешен­ством». Болезнь зарегистрирована преимущественно у молодых людей в воз­расте от 16 до 48 лет. Характерны психические нарушения (депрессия и/или психоз), прогрессирующее «пошатывание» в течение нескольких недель или месяцев, ранние устойчивые парестезии, хорея и/или миоклонус, позднее раз­витие деменции. Патоморфологические изменения в головном мозге характе­ризуют развитие вакуолизации нейронов, образование амилоидных бляшек с ореолом губковидного изменения мозга («красные бляшки»).

Болезнь Герстманна-Штройсслера—Шайнкера. Основные клинические особен­ности — атаксия, дизартрия, пирамидные и экстрапирамидными знаки, поздно развивающаяся деменция. Заболевают лица моложе 50 лет, длительность болезни составляет от 2 до 10 лет.

Фатальная семейная бессонница. Во всём мире описано около 30 случаев, пред­ставляющих собой необычную форму прионных болезней. Её особенности — не­излечимая бессонница, дизавтономия, эпизодические изменения АД, частоты сердечных сокращений, одышка, повышение температуры тела. Патоморфоло­гические изменения при данном заболевании проявляются вакуолизацией ней­ронов и глиозом в таламической области, оливах, мозжечке.

В соответствии с рекомендациями ВОЗ (октябрь 1997 г.), для определения слу­чаев различных вариантов БКЯ применяют следующие критерии.

1. Спорадическая БКЯ:

а) подозрительный случай: прогрессивная деменция и атипичная или неизвест­ная картина электроэнцефалограммы, длительность болезни менее 2 лет, на­личие минимум двух из четырёх клинических признаков — миоклонус, рас­стройства зрения или деятельности мозжечка, пирамидная (экстрапирамидная) дисфункция, акинетический мутизм;

б) возможный случай: прогрессивная деменция и типичная энцефалограмма, наличие по крайней мере двух из четырёх приведённых выше клинических при­знаков;

в) подтверждённый случай: • патоморфологическое подтверждение и/или •

иммуноцитохимически подтверждённый вестерн-блот (иммуноблот) на прионо- вый протеин (РгР) и/или • наличие фибрилл, ассоциированных со скрэпи.

2. Семейная БКЯ: подтверждённый или возможный случай БКЯ плюс подтвер­ждённый или возможный случай БКЯ первой степени родства и/или • нейро­психические расстройства плюс специфическая мутация прионного протеина. Примечание: в целях надзора этот вариант включает синдром Герстманна-Штрой- сслера—Шайнкера и фатальную семейную бессонницу.

3. Ятрогенная БКЯ: прогрессирующий синдром расстройства деятельнос­ти мозжечка у реципиента, которому был назначен гормон гипофиза, получен­ный от трупа человека, или спорадический вариант БКЯ с известным фактором риска.

4. Новый вариант БКЯ (невропатология обязательна для постановки под­тверждённого случая нового варианта БКЯ): большое количество куру-подобных амилоидных бляшек, окружённых вакуолями (чётко видимые на Н&Е- и PAS- штаммах), значительные отложения прионного белка, выявляемые иммунохими­ческими методами, включая «рельефные» отложения в коре мозга и мозжечка (осо­бенно в молекулярном слое); губкообразные изменения особенно заметны в базальных ганглиях; заметный таламический астроцитоз.

Дифференциальная диагностика

Прионную болезнь следует заподозрить у пациента любого возраста, от под­росткового до глубокого старческого, при появлении деменции, беспорядочных движений, психических нарушений. Подозрения усиливает быстрое прогресси­рование заболевания с развитием новых неврологических нарушений.

Дифференциальную диагностику проводят с рядом заболеваний неврологи­ческого профиля, а также с отравлениями ртутью, висмутом, литием.

Лабораторная диагностика

Существуют разнообразные группы методов лабораторного и инструменталь­ного исследования: заражение лабораторных животных, биохимические и пато­гистологические методы (биопсия и микроскопия срезов), электронная микро­скопия, иммунофлюоресценция, ПЦР, электроэнцефалография, прижизненная биопсия мозга и др. Наиболее активно в настоящее время применяют морфоло­гические исследования гистологических препаратов, окрашенных биологических тканей кислыми красителями (конго красным), дающими характерное прокра­шивание амилоида (золотисто-зелёное двойное лучепреломление). Разработаны методы иммуноблоттинга с применением специфичных моноклональных AT. В стадии разработки находятся методы ИФА для массовых обследований и мето­ды ранней лабораторной диагностики заболеваний.

Лечение

Симптоматическое. Проводят исследования, направленные на разработку ме­тодов, способных блокировать трансформацию РгР в PrP

Эпидемиологический надзор

Активизация распространения прионных болезней животных и человека в раз­ных странах обусловила необходимость разработки научных и организационных основ эпизоотолого-эпидемиологического надзора за этими инфекциями. В апре­ле 1996 г. Постоянный комитет Европейского регионального бюро ВОЗ внёс ре­комендацию приступить к проведению специальной программы для создания системы эпидемиологического надзора за БКЯ в 35 странах Европы, в том числе и в России. Всемирный характер угрозы, вызванной прионными болезнями, требует международного сотрудничества в области надзора, предотвращения и контроля за ними. ВОЗ предложила в качестве основы для национальных программ эпиде­миологического надзора диагностические критерии для идентификации случаев БКЯ, оптимальные организационные принципы системы надзора, минимальный объём отчётных данных о выявленном случае БКЯ, рекомендации по анализу дан­ных и основным направлениям использования полученной информации.

Профилактические мероприятия

В настоящее время в европейских странах, в том числе и в Российской Феде­рации, осуществляют ряд мероприятий по профилактике прионных инфекций. Учитывая высокое общественное значение распространения трансмиссивной

спонгиоформной энцефалопатии крупного рогатого скота, в марте 1996 г. Евро­пейским сообществом было принято решение о запрете экспорта из Великобри­тании скота, говядины и других мясопродуктов. Особую озабоченность вызывает проблема обеспечения безопасности лекарственных препаратов, медицинских из­делий и косметических средств, получаемых из органов и тканей крупного рогато­го скота, прежде всего в странах с зарегистрированными случаями трансмиссив­ной спонгиоформной энцефалопатии крупного рогатого скота. Во многих странах применение естественного гормона роста прекращено и, он законодательно заме­нён на искусственно получаемый рекомбинантный гормон роста. Министерством здравоохранения России разрабатываются нормативно-распорядительные докумен­ты, предусматривающие введение ограничений на использование в медицинских целях биологических жидкостей и тканей от лиц, ранее получавших гормоны ги­пофиза и/или имеющих трансплантаты твёрдой мозговой оболочки от лиц с нали­чием в семейном анамнезе БКЯ. Также планируется введение эпидемиологическо­го надзора за этим заболеванием на территории страны. Для личной профилактики исключают из рациона непрожаренное мясо, особенно мозг животных. Профилак­тику внутрибольничных заражений осуществляют путём соблюдения специально­го режима обработки инструментов, использования для трансплантации синтети­ческих материалов или органов от человека. Введённый на Новой Гвинее (1957) официальный запрет на ритуальное людоедство обусловил постепенное сниже­ние заболеваемости куру в данном регионе.

Мероприятия в эпидемическом очаге не регламентированы.

lAimOIAIdU

ПРИЛОЖЕНИЕ 1

Периоды заразности человека

при некоторых инфекционных болезнях

Периоды заболевания

Инфекционная болезнь	инкубацион­ный (вторая половина)	продро­ мальный (начальный)	разгара	реконвалес- ценции	после клинического выздоров­ ления
Амебиаз		±	+ + +	+ +	+
Бешенство			+ + +
Ботулизм			+ + +	+ +	±
Бруцеллез
Вирусные гепатиты:
• А и Е	+	+ + +	+ +	±	±
• В, С и D	+	+ + +	+ +	±	+
Гонорея		+	+ + +	+	±
Грипп		+	+ + +	±
Дифтерия		+	+ + +	+ +	±
Иерсиниоз кишечный		+	+ + +	+ +	±
Инфекция:
ВИЧ	±	+	+ + +	X	X
Haemophilus influ enza e	X	X	X	X	X
менингококковая		+ + +	+ +
• ротавирусная	±	+ +	+ + +	+	±
стафилококковая		±	+ + +	+ +	+
стрептококковая		+	+ + +	+ +	+
Кампилобактериоз			+ + +	+ +	±
Коклюш		+ + +	+ +	±
Корь	+	+ + +	+ +
Краснуха		+ +	+ + +
Лепра		+ +	+ + +
Лептоспироз	X	X	X	X	X

Продолжение прил. 1

					б
Листериоз
Лихорадка:
• геморрагическая с почечным синдромом
• жёлтая		+ +	+ + +
• Ку			+
• Ласса	X	X	+ + +	+ +	+
Малярия			+ + +	+ +	+ +
Орнитоз
Оспа
• ветряная		+	+ + +
• натуральная			+ + +	+ +
Паротит эпидемический		+ +	+ + +	+ +	±
Полиомиелит	+	+ +	+ + +	+ +	±
Псевдотуберкулёз	X	X	X	X	X
Сальмонеллезы	±	±	+ + +	+ +	±
Сап			X
Сибирская язва
Сифилис		+	+ + +
Столбняк
Тиф
• брюшной и паратифы	±	±	+ + +	+ +	±
• сыпной эпидемический	±	+ +	+ + +	+
Туберкулёз		+	+ + +	+	±
Туляремия
Холера	+	++	+ + +	+ +	±
Чума (лёгочная форма)			+ + +	+ +
Шигеллёзы		±	+ + +	+ +	±

приложение i о»иэ Продолжение прил. 1

Энцефалиты: • клещевой • японский
Эшерихиозы			+ + +	+ +	±

Дата добавления: 2015-10-21