Проблема репликации линейного незамкнутого фрагмента ДНК. Теломера и теломерные повторы. Теломераза, ее РНК-компонента. Теория старения в связи с динамикой

Проблема репликации линейного незамкнутого фрагмента ДНК. Теломера и теломерные повторы. Теломераза, ее РНК-компонента. Теория старения в связи с динамикой структуры теломеры

◄При воспроизведении перед клеточным делением синтез ДНК начинается с затравки РНК, затравка затем удаляется, бреши застраиваются. Однако на одном из концов реплицирующихся молекул остается брешь, которую не удается заделать ДНК полимеразе, работающей в 5’-3’ направлении. Возникает опасность, что одиночно выступающий фрагмент ДНК будет уничтожен каким либо ферментом, и при каждом акте репликации молекула будет укорачиваться с конца.

(50-200 bp DNA на 3' конце остается недореплицированными)

Рис. Теломераза ▲

Существует фермент теломераза, добавляющий особые повторяющиеся последовательности ДНК (TTAGGG у позвоночных) к 3'-концу цепи ДНК на участках теломер. Протяженность таких блоков у человека составляет 5-15 kilobases

◄ Теломе́ры — концевые участки хромосом. Теломерные участки хромосом характеризуются отсутствием способности к соединению с другими хромосомами или их фрагментами и выполняют защитную функцию.

Теломераза является обратной транскриптазой (РНК-зависимая ДНК-полимераза), причём с ней связана особая молекула РНК, которая используется в качестве матрицы для обратной транскрипции во время удлинения теломер. Особые белки связываются с теломерными повторами- TRF1 & TRF -это предотвращает слияние хромосом (посредством рекомбинации)

РНК-компонент экспрессируется на постоянном уровне практически во всех клетках, и для индуцирования теломеразной активности необходима экспрессия белкового компонента, названного поэтому каталитическим компонентом теломеразы.

Теломераза экспрессируется в стволовых, половых и некоторых других типах клеток организма, которым необходимо постоянно делиться для функционирования определённых тканей (например, клетки эпителия кишечника). Обычные соматические клетки организма лишены теломеразной активности. Клетки 85 % раковых опухолей обладают теломеразной активностью, поэтому считается, что активация теломеразы является одним из событий на пути клетки к злокачественному перерождению.

◄Удлиненный 3’-конец ДНК обеспечивает возможность присоединения дополнительного праймера для синтеза отстающей цепи. При этом выступающий 3’-конец все равно сохраняется

Старение
Некоторые факты:

- Соматические клетки эукариот, имеющие линейные хромосомы, лишены теломеразной активности. Их теломеры укорачиваются как в процессе онтогенеза и старения in vivo, так и при культивировании in vitro.

-Половые клетки и клетки иммортализированных линий, а также опухолей имеют высокоактивную теломеразу, которая достраивает З'- конец ДНК, на котором реплицируется комплементарная цепь при делении.(Иммортализация - продление времени жизни клетки и увеличения числа её делений без трансформации в опухоль, за счёт введения различных генетических конструкций)

-Имеются существенные межвидовые различия в длине теломер, причем у мыши общая их длина в несколько раз превышает таковую у человека (до 150 тыс. пар нуклеотидов у некоторых линий мышей и 7-15 т.п.н. у человека).

-Репрессия теломеразы определяет клеточное старение в культуре.

-Клетки больных синдромом преждевременного старения Хатчинсона-Гилфорда и синдромом Дауна имеют укороченные теломеры.

Было показано, что при введении теломеразы клетки фибробластов человека, которые в норме делятся лишь 75-80 раз, способны поделиться 280 раз без каких-либо признаков старения и патологии. Была, гипотеза, что теломераза обладает свойствами онкогена

Однако, тщательное исследование выявило, что после введения теломеразы в этих клетках нет таких признаков малигнизации (Малигниза́ция (лат. malignus — вредный, гибельный; синоним — озлокачествление) — приобретение клетками нормальной или патологически изменённой ткани организма (в том числе доброкачественной опухоли) свойств злокачественной опухоли)

И, главное, из этих клеток не развиваются опухоли при трансплантации бестимусным мышам. Полученные данные свидетельствуют о том, что экспрессия теломеразы в культуре клеток человека совсем не обязательно вызывает развитие рака, т.е. теломераза лишена свойств онкогена.

Использование подобного подхода для возвращения молодости людям сегодня невозможно, но активно ведутся исследования.

Стратегия как таковая может быть когда-нибудь применена для лечения таких редких заболеваний, как генетически обусловленный синдром преждевременного старения и так далее.

Хотя, препараты антистарения на рынке есть. Всем советую:

Дата добавления: 2015-10-21