Лекция №3,4. Повреждение клетки.

Лекция №3,4. Повреждение клетки.

Повреждение начальное звено патогенеза. П.- анатомической целостности, структуры тканей, или органа влечёт за собой расстройство их функций. П могут действовать непосредственно или опосредованно через гуморальные, рефлекторные влияния. Степень повреждения зависит от силы, природы, длительности действия, от особенностей органа или ткани, от реактивности организма. П могут быть на тканевом, молекулярном, клеточном, органном, системном и организменном. На тканевом уровне П представлено дистрофией и некрозом. На молекулярном уровне –это разрушение молекул, до неорганических веществ- деструкция, и изменение структуры биомолекул. Т.О. П- всеоблемьющий термин.

Клетка- элементарная, живая система Главная функция клетки обмен с окружающей средой веществом, энергией, и информацией. Органеллы клетки определяют жизнедеятельность клетки.: дыхание, энергетические запасы, (минотхондрии, синтез белка(рибосомы, гЭПС,) накопление и транспорт липидов и гликогена, детоксикационная функция, (гладкая ЭПС), внутриклеточное пищеварение и защитная функция (лизосома)П клетки встречается в 3хвариантах:

1. морфологические, соответствующие функциональные,

2. структурные изменения выражены больше чем функциональные,

3. функциональные выражены больше чем структурные.

П бывают обратимы и необратимые., специфические и неспецифические,.

Специфическое связано с действием этиологического фактора. (механическая травма, гемолиз эритроцитов, и.т.д.

Неспецифическое повреждение клетки это П любым агентом вызвавшим нарушение неравновесного состояния клетки и среды. Например неспецифические проявления это нарушение деполяризации клеточной мембраны., нарушение обмена воды, электролитов.

Смерть клетки характеризуется прекращением неравновесного состояния живой системы и переходом его в состояние полного равновесия. Повреждение клетки может быть острым и хроническим. Функциональное состояние острого повреждения делится на:

1. преддеприсионную гиперактивность,

2 парциальный некроз,

3 тотальное повреждение

Преддеприссионная гипереактивность возникает вследствие обратимого повреждения клетки умеренным действием патогенных факторов. В результате этого в мембране клетке происходит неспецифическое возбуждение аденилатциклазной системы и активация вторичных посредников мессенджиров и усиление деятельности органелл, в первую очередь митохондрий. Усиливается окисление субстратов и и синтез АТФ. Мобилизуются все реакции направленные на повышение резистентности клетки.

В случае парциального некроза повреждённая часть клетки отделяется от функционирующей части демаркационной мембранной и уничтожается фагоцитами. Оставшаяся часть восстанавливается за счёт гиперплазии субклеточных единиц.

Но может быть и тотальное повреждение при этом происходит депрессия функции митохондрий, снижению синтеза макроэргов, нарушению энергозависимого клеточного транспорта. Нарастает дисфункция клетки деструкция лизосом выход литических ферментов в цитоплазму и повреждение органелл и мембран. Это агония клетки Исчезновение МП, в результате выравнивания концентрации ионов натрия и калия по обе стороны мембраны характеризуют смерть клетки. Структурные изменения клетки приводит к нарушению её функции.

Патология клетки:

1. Патология специализированных ультраструктур клетки. При этом говорят о хромосомных болезнях, лизосомальных, пироксисомных, митохондриальных

2.изменения её компонентов и структур общих закономерностей повреждения и её реакции на повреждение Например рецепция патогенной информации, нарушение проницаемости мембраны клетки и циркуляция внутриклеточной жидкости, патология ядра, нарушение метаболизма клетки. и.т.д.

Патогенетические звенья повреждения.

1 Нарушение энергетического обеспечения процессов протекающих в клетке.

Снижение изменение ресинтеза, транспорта, и использования энергии АТФ.

2. Повреждение мембранного аппарата и ферментных систем клетки.

3. Дисбаланс ионов и жидкости в клетке.

4.На рушение генетической программы или механизмов её реализации: изменение структур генов, дерепрессия патогенных генов,

Репрессия жизненно важных генов.

Внедрение в геном фрагмента чужеродной ДНК с патогенными свойствами.

Нарушение реализации генетической программы: расстройство митоза и, нарушение мейоза.

Расстройство внутриклеточных механизмов: нарушение рецепции, образования вторичных посредников и нарушение фофорилирования протеинкиназ.

Патология клеточной мембраны может привести к нарушению мембранного транспорта, изменение проницаемости мембран, изменения подвижности мембран, и формы клетки, нарушение синтеза и обмена мембран.

Нарушение мембранного транспорта: процесс заключается в переносе ионов против градиента концентрации Транспорт может быть активным когда требует АТФи подвижности транспортных белков мембраны. И пассивным путём диффузии.

Энергитической основой его работы являются процессы фосфорилирования и дефосфорилирования аденозинфосфотаз за счёт энергии АТФ. Эти ферменты вмонтированы в белквую часть клеточных мембран Там же работают ионные каналы для транспорта воды, ионов и др. веществ. Различают Na-K ATФ азу, Ca Mg АТЙФазу Н-АТФ азу Повреждение калий-натриевого насоса вызывает освобождение калия из клетки и накопление в ней ионов натрия., например при гипоксии, аллергии, и.т.д. С транспортом калия натрия связан и транспорт Са. Повреждение мембран митохондрий основа клеточного повреждения. Большую роль при этом играют иона Са в цитоплазме. При повышении уровня ионизированногог кальция в митохондриях падет эффективность окслительного фосфорилирования., они набухают увеличивается проницаемость внутренней мембраны, наступает тотальное повреждение. Нарушение натрий калиевого обмена, ведёт к вытеснению Са+ из митохондрий. В цитоплазме повышается уровень ионизированного Са+ и увеличивается связывание его с кальмодулином при этом происходит расхождение клеточных стыков, поглащение кальция митохондриями, изменение трубочек, микрофиламентов, активация фосфолипаз. При этом ЭПС накапливает воду и ионы, развивается гидропическая дистрофия. Усиление гликолиза, сопровождается истощением гликогена, накоплением лактата и снижением клеточного рН. В клетках развивается ацидоз первичный- вследствие активации протеолиза, гликогенолиза, гликолиза. Вторичный в воспалённой ткани. Большую роль в повреждении клетки играют лизосомы.- орган внутриклеточного пищеварения, или убийца клеток. Активность лизосом зависит от стабилизации мембран лизосом, и активности их ферментов. Дестабилизацию их мембран могут вызвать токсины бактерий канцерогены, активаторы ПОЛ, шок, травма и.т.д. Эти факторы называются лабилизаторы мембран Антогонастами их являются стабилизаторы мембран противовоспалительные гормоны.. От действия стабилизаторов и лабилизаторов зависит проницаемость мембраны лизосом и выход гидролаз к клетку и её лизис.

Изменение проницаемости мембран.

Пр мем.- позволяет поддерживать постоянство ионного состава клетки- ионный гомеостаз, а также гетерогенитет различие между составом внутриклеточной и внешней среды клетки.

Липидный слой клеточной внутриклеточных мембран выполняют барьерную и матричную функции. Срединная часть липидного слоя представляет сплошную плёнку образованную углеводородными хвостами фосфолипидных молекул. Эта плёнка непроницаема для ионов и молекул водорастворимых веществ, таких как углеводы, аминокислоты, белки, нуклеотиды. Мембранная проницаемость предполагает контроль осуществление ресинтез, обмена, функцию белковых каналов. Важная роль принадлежит гликокаликсу, т.к. во взаимодействии мембранных белков с цитоскелетом и мембранными рецепторами, гормонами, и.т.д.

Повреждение липидных компонентов клетки возникает через ПОЛ, активацию мембранных фосфолипаз,,механическое растяжение мембран или адсорбция полиэлектролитов. ПОЛ вызывает избирательную проницаемость клеточных мембран для ионов Н и ОН, Са, Действие фосфолипаз вызывает появление каналов для калия, поликатионные каналы также способствуют передвижению катионов.

Изменение подвижности мембран и формы клеток. Может быть выпячивание мембраны наружу экзотропия м в цитоплазму эзотропия. Встречается также нарушение синтеза и обмена мембран.

Плазматическая мембрана.

Основные функции:

-информационная- обеспечивается рецепторами мембраны.

- транспортно обменная, -самой мембраной,

-защитная самой мембраной

-контактная – клеточными стыками.

Гликокалис плазмолеммы содержит сложные структуры- рецепторы, воспринимающие сигналы. Рецепторы представлены гликопротеидами, они свободно перемещаются на поверхности мембраны и внутри её – латеральная диффузия рецепторов. Рецепторы –это многокомпанентные мембранные комплексы. Рецепторы связаны с аденилатциклазой

Эта связь состоит из 3х компонентов: рецепторы, трансдуктор или фосфолипид и на внутренней поверхности аденилатциклаза, которая катализирует внутриклеточное превращение АТФ в АМФ. Изменения в любом компоненте может привести к молекулярным изменения м в клетке. ТО, основное значение в нарушении рецепторной информации придаётся разобщению рецепторного коплекса. Например при миастении антитела к рецкпторам нервно-мышечного аппарата.

Нарушение проницаемости ПМ. В клетку в-ва проникают микропиноцитозом- микропиноцитозные пузыртки и диффузия. Усиленное везикулообразование эндоцитоз- отражает повышение проницаемости и приводит к дефициту её поверхности. Увеличение поверхности мембраны за счет пузырьков увеличивает поверхность плазмолеммы и и вызывает набухание клетки. Утолщение плазмолеммы возникает при повреждении. Одна из причин уменьшение Са+ во внеклеточной жидкости., при этом изменяется проницаемость мембраны для ионов натрия и алия. В клетке накапливается жидкость Другая причина разрушение фосфолипидов мембраны фосфолипазами.

Изменение клетки при повреждении плазмолеммы ведёт Т.О. к утрате активного мембранного транспорта повышается внутриклеточнаое осмотическое давление за счёт натрия и др анионов и катионов и происходит отёк и набухание клетки. Повреждение Мембраны может быть прдуктами ПОЛ.

Патология клеточных стыков

Клеткам характерна адгезия, тесное общение или сопряжение., чтобы предавать информацию содружественно функционировать Это осуществляется межклеточными стыками,, щелевидными стыками. Изменения этого общения приводит к повреждению.

Т.О. Схема Сигнал- рецептор- второй сигнал- ответ.

Сигнальная молекула первый посредник вырабатывается в одних клетках и передаётся на другие клетки мишени. Эти рецепторы связывают только свои лиганды. Все сигналы –гидрофильные молекулы проникают через ионные каналы мембраны попадая в клетку соединяются со вторыми посредниками и передаются на исполнительные молекулы Большинство химических сигналов в клетке опосредуется с участием гуанозин три фосфатных белков или G белков. Передавая сигнал G белки усиливают активность аденилатциклазы, открывает ионные каналы запускает протеинкиназу А Протеинкиназы А расщепляют АТФ и фосфорилируют распознающие сигнал белки. (Аденилатциклаза катализирует образование АТФ из АМФ и АДФ.) При ряде заболевания клетка из-за повреждения вторичных посредников неправильно вопринимает сигнал и нарушается функция клетки. G белки активирует семейство ферментов инозитолфосфотаз, которые

Вызывают освобождение кальция из внутриклеточных депо в цитоплазму Са связывается с белком кальмодулином и тропонином. Жирорастворимые молекулы сигналы (стероиды, гормоны)

Проникают в клетку и связываются с ядерными рецепторами. Они взаимодействуют с ДНК.

Через мембрану клеток Белки, жирные килоты, углеводы попадают через натрий ионные каналы. При этом они проходят свой путь превращения и в конечном итоге из продуктов их распада образуется ацетил КоА. Вследствие образуются ионы водорода и СО2. Н попадает на дыхательную цепь и образуется Н2О При этом вырабатывется большое количество АТФ, которое необходимо для работы ионных каналов потенциала Д мембраны, и жизнидеятельности клетки.

Смерть клетки некроз и апоптоз Некробиоз предшествует некрозу. Некробиоз клетка морфологически не изменена, процесс обратимый, субстратом являются дистрофичевкие изменения. Апопотоз морфологическое выражение, запрограммированной клеточной гибели, результат реализации генетической программы.

Рассмотрим механизм гипоксического некробиоза.

Самый частый и распространенный типовой патологический процесс — это гипоксия. Если смерть организма, является стойким прекращением спонтанного кровообращения и дыхания, значит в конце любой смертельной болезни наступает, независимо от ее причин, острая гипоксия. При стрессе фазе адаптации увеличивается транспорт кислорода и глюкозы в жизненно важные инсулинонезависимые ткани и органы. Различают 8 видов гипоксий.(по классификации И. Р. Петрова и С. Н. Ефуни,): гипоксическая, дыхательная, гемическая, циркуляторная, гипероксическая, гипербарическая, тканевая, смешанная. Все они при длительном существовании имеет тенденцию переходить в тканевую. Понятие «смешанная гипоксия» чаще всего расшифровывается как смешанная с тканевой.Длительное отсутствие кислорода нарушает работу митохондрий и делает их неспособными к тканевому дыханию. Типовые особенности некробиоза при острой гипоксии клетки.На начальном этапе при кислородном голодании любой этиологии в митохондриях снижается скорость аэробного окисления и окислительного фосфорилирования. Это ведет к понижению количества АТФ и возрастанию содержания аденозиндифосфата (АДФ) и аденозинмонофосфата (АМФ). Уменьшается коэффициент АТФ\ АДФ+АМФ. Снижаются функциональные возможности клетки. При низком соотношении АТФ\ АДФ + АМФ активируется фермент фосфофруктокиназа (ФФК), которая запускает реакций анаэробного гликолиза. Клетка расходует гликоген, обеспечивая себя энергией за счет бескислородного распада глюкозы. Происходит адаптация к гипоксии и поставка энергии стабилизируется. Однако, это сопровождается истощением запасов гликогена в клеткеНа системном уровне в организме гипоксия провоцирует стресс и гормоны стресса — катехоламины и глюкокортикоиды — усиливают гликолиз, гликогенолиз, глюконеогенез и транспорт экзогенной глюкозы в наиболее жизненно важные органы и ткани.. Конечным продуктом гликолиза является молочная кислота. Если кислород доступен, то лактат можно окислить до конца. Острая гипоксия создает условия, когда содержание лактата и свободного фосфата в клетках (и в крови) значительно возрастает. Это вызывает в клетке ацидоз, и рН цитоплазмы понижается. Считается, что ацидоз, сам по себе, не разрушает клеточных мембран. Более того, его можно рассматривать а качестве защитной реакции клетки, т. к. снижение рН оказывает стабилизирующее действие на клеточные мембраны.Однако, прогрессирующий ацидоз внутриклеточной среды может вызвать денатурацию некоторых белков и формирование в цитоплазме зерен, что, как считается, проявляется в появлении при гипоксии помутнения цитоплазмы (ср. термины «мутное набухание,» «зернистая дистрофия» применяемые в патологической анатомии для обозначения начальных степеней острой гипоксии органа). Усиленное освобождение лактата при гипоксии дает метаболический лактацидоз. При этом ацидоз влияет на ФФК. В зрелых клетках ФФК — кислотоугнетаемый фермент Т.О. гипоксия усиливает гликолиз, гликолиз порождает ацидоз, ацидоз тормозит гликолиз! В этой стадии гипоксии, в клетке формируется настоящий дефицит АТФ, поскольку аэробный механизм не работает из-за кислородного дефицита, а анаэробный — из-за ацидоза.В незрелых клетках ФФК представлена иными изоферментами, менее чувствительны к ацидозу. Именно это лежит в основе повышенной устойчивости эмбриональных и фетальных тканей к острой гипоксии и обуславливает большую выживаемость маленьких детей, по сравнению со взрослыми, при экстремальных состояниях, сопровождаемых острым кислородным голоданием. Известны многочисленные случаи из акушерской практики, когда роженица погибает от гипоксии, а плод остается жив; Показано, что срок клинической смерти у детей больше, чем у взрослых.При значительном дефиците АТФ процессы клеточного повреждения углубляются. Прежде всего страдает фермент калий-натриевая АТФаза. Дефицит энергии не дает этому ферменту нормально работать, и результат выражается в утрате нормального калий — натриевого градиента.. Клетки утрачивают ионы калия, а вне клеток возникает его избыток. Выходом калия из клеток, отчасти, обусловлена гиперкалиемия, наблюдаемая при многих экстремальных гипоксических состояниях, например, при шоке.Утрата калий-натриевого градиента для клетки означает уменьшение потенциала покоя. Вследствие этого положительный поверхностный заряд, свойственный нормальным клеткам, уменьшается и может меняться на отрицательный. Приобретая отрицательный поверхностный заряд, многие клетки, например, форменные элементы крови, делаются менее устойчивы к агрегации и адгезии. На тканевом уровне это способствует таким процессам, как сладж эритроцитов, формирование белых тромбов и краевое стояние лейкоцитов, развивающимся в очаге повреждения Частичная утрата потенциала покоя делает клетки менее возбудимыми Так например, при глубокой тканевой гипоксии клеток головного мозга, чем бы она ни была вызвана (барбитуровым отравлением, судорогами, кетоацидозом, уремией, гипераммониемией, гиперосмолярным состоянием, ишемией, механической травмой и т.д.), развивается глубокое торможение нейронов, внешне проявляющееся синдромом комы с потерей сознания и утратой рефлексов, вплоть до отсутствия ряда базальных рефлексов. Патогенетическая суть этого процесса — в утрате калий-натриевой разности потенциалов и, следовательно, возбудимости нейронов. Именно из-за своей гипоксической сути комы разной этиологии так схожи по клиническим проявлениям.Важнейшим из прямых последствий повреждения калий-натриевого насоса является проникновение избытка натрия в клетку. Из-за осмотической активности натрия возникает гипергидратация клеток. На этой стадии картина прогрессирующей гипоксии характеризуется морфологически как «мутное набухание» или, при дальнейшем образовании вакуолей «баллонная дистрофия».

Отеком в патофизиологии называется лишь внеклеточный избыток жидкости и натрия. Для описываемого типового проявления клеточной гипоксии применяется название «набухание клетки». Одним из проявлений набухания клетки служит расширение цистерн эндоплазматического ретикулюма. Дефицит энергии при клеточной гипоксии расстраивает работу цитоскелета.Это приводит к внутриклеточному гиалинозу- мутному набуханию за счёт прцессов денатурации белков, коагуляции декомпозиции клетки. При гипоксии некоторых клеток, которым свойственны активные процессы липолиза и липогенеза, ранние стадии некробиоза сопровождаются накоплением липидов, особенно, нейтральных жиров, в клетках. Этот процесс носит название жировой трансформации. В отличие от жирового перерождения, при котором в строме органа появляются истинные адипоциты, жировая трансформация сопровождается накоплением жировых вакуолей в цитоплазме паренхиматозных нежировых клеток.При некробиозе происходит нарушении митохондриальной утилизации жирных кислот. В основе механизма жировой трансформации лежит и возрастание этерификации жирных кислот за счет избытка глицерофосфата, и сниженное окисление жирных кислот, и нарушение экскреции липопротеидов. Этот процесс ныне трактуется не как «дистрофия», а как вариант течения некробиоза, относительно благоприятный для клетки, так как даже далеко зашедшая жировая трансформация полностью обратима. Если накопление жирных кислот сопровождается накоплением натрия и кальция, то происходящий эффект омыления может разрушать мембранные структуры клетки и приводить к некрозу. Некротизируются, формируя жировые кисты, также и клетки, накопившие очень много жировых вакуолей, и претерпевшие процессы разрыва и слияния. Поэтому, при всей своей относительной благоприятности, жировая трансформация тоже гипоксический процесс и может иметь некроз своим исходом.

В гипоксическомо некробиозе, отмечается избыток ионизированного внутриклеточного кальция, особенно на его глубоких стадиях.

Кальций в данном случае выступает не просто как электролит, а как мощный модулятор клеточных функций, избыток которого токсичен для клетки. Внутриклеточная концентрация кальция, в 10000 раз меньше, чем в межклеточной жидкости. При функционировании здоровых клеток прием внешних химических или электрических сигналов сопровождается кратковременным повышением внутриклеточной концентрации кальция, что необходимо для ответа на стимул. Кальций проникает внутрь через потенциал-зависимые входные кальциевые каналы. При избытке кальция нарушается синтез АТФ, усиливается продукция активных кислородных радикалов в митохондриях, активизируются нейтральные протеазы кальпаины. Кальпаины разрушают цитоскелет клетки, нарушают передачу информации в клетке, лизируя рецепторы, и протеинкиназу.С Вокруг гибнущей клетки кальций активизирует систему фибрина, комплемента,, фибринолиза, раздражение кальций мобилизующих рецепторов ведет к активации фосфолипазы С и продукции липидных внутриклеточных посредников — диацилглицерина и инозитолтрифосфата Цитоплазматический кальций переходит в активную форму путем взаимодействия со своим белковым внутриклеточным рецептором — кальмодулином. Комплекс кальций-кальмодулин активирует протеинкиназы, и вёдёт цитоплазматическому протеолизу. Увеличение внутриклеточной концентрации кальция вначале обусловлено нехваткой энергии для работы кальций-магниевого насоса. Затем, при углублении гипоксии, кальций попадает в клетку не только через входные кальциевые каналы наружной мембраны, но и — особенно массивным потоком — из его внутриклеточных резервуаров — митохондрий и цистерн гладкого ЭПР, а также через поврежденные клеточные мембраны. Это приводит к критическому нарастанию его концентрации. Избыток кальция активирует ядерные эндонуклеазы, фрагментирующие ДНК Это является важным элементом апоптоза, придающим процессу запрограммированной гибели клеток необратимость. Ионы цинка служат антагонистом кальция и блокируют этот фермент, оказывая цитопротекторный эффект.При избытке кальция нарушается синтез АТФ и усиливается продукция активных кислородных радикалов в митохондриях. Кальцийзависимый фермент трансглутаминаза может при избытке кальция осуществить сшивку белков цитозоля, что способствует формированию апоптотических телец и механизмам коагуляционного некроза, а также, вероятно, формированию внутриклеточного гиалина. Активация кальцием мембранных фосфолипаз способствует дезинтеграции клеточных мембран и выработке липидных медиаторов воспаления — производных арахидоновой кислоты, развивает перифокальное воспаление в очаге некробиоза. Глубоко поврежденные митохондрии перестают быть акцепторами кислорода и субстратов. Из-за неспособности митохондрий окислять жирные кислоты, они связываются с кальцием и натрием, образуются эндогенные мыла.. Мыла разрушают мембраны органоидов и на клетку обрушивается удар гидролаз, активных радикалов и других метаболитов, изолированных до этого момента в различных отсеках клетки.С этого момента, по-видимому, можно считать клетку мертвой, а процесс некротического аутолиза — начатым. Таким образом, длительное повышение цитоплазматической концентрации активного кальция — это центральное звено клеточной гибели, гипоксического и свободнорадикального некробиоза, а также апоптоза. Митохондрии погибших клеток продолжают быть кальциевыми ловушками и нередко становятся первичными центрами формирующегося кальциноза. Дистрофическая кальцификация происходит на месте некроза при нормальном уровне кальция в плазме.

Свободно- радикальный некробиоз. (активные) кислородсодержащие радикалы (АКР) — это высокотоксичные химически реакционноспособные молекулы с нечетным количеством электронов, способные повреждать клеточные мембраны, хроматин и белки. Отнимая электроны у различных органических молекул, например, арахидоновой кислоты, свободные кислородные радикалы могут превратить их в перекисные соединения с неспаренными электронами и запустить своего рода цепные реакции внутри клетки. АКР — физиологические метаболиты и образуются в клетке при нормальном обмене веществ. Они вырабатываются в ЭПР ходе работы микросомальной окислительной системы цитохрома P₄₅₀, при функционировании митохондрий с участием так называемого убисемихинона, в лизосомах и пероксисомах под действием мембранных НАДФН-зависимых оксидаз. Многофункциональный паракринный сигнал — окись азота — сама является свободным радикалом и усиливает образование других АКР Наконец, умирающие клетки аутоокисляются и могут воздействовать АКР на живых соседей.АКР способны взаимодействовать с сульфгидрильными группами в составе белков, например, изменяя биологические функции ферментов и рецепторов. Благодаря этому АКР могут изменять активность факторов транскрипции и тирозиновых протеинкиназ, влиять на скорость связывания цитоплазматического кальция с кальмодулином и на активность кальциевой АТФазы, на чем и основана их способность модулировать клеточные ответы на различные сигналы. Осуществляя защитные реакции, клетки, особенно, специализированные мезенхимальные элементы — макрофаги и гранулоциты — могут многократно усиливать продукцию АКР. При фагоцитозе происходит так называемый «метаболический взрыв» в фагоцитах, то есть многократное усиление потребления энергии фагоцитирующей клеткой Значительная часть этой энергии расходуется НАДФН-зависимыми оксидазами на образование супероксидного радикала:

О2т+е= О2-

АКР осуществляют бактерицидный эффект в фаголизосомах. Так как, в отличие от лизосомальных гидролаз, АКР способны разрушать неповрежденные клеточные стенки бактерий и интактные мембраны клеток, кислородзависимый механизм завершающей стадии фагоцитоза, по современным представлениям, намного более важен, чем гидролитический. Миелопероксидаза фагоцитов (в частности, нейтрофилов и моноцитов крови) превращает перекись водорода и ионы хлора в высокобактерицидный гипохлорит-анион: Н2О2+ Сl=ClО- +Н2О. АКР также секретируются во вне в процессе экзоцитоза, в расчете на их способность разрушать причинный агент первичной альтерации и, путем перекисного окисления мембран соседних клеток, осуществляют вторичное самоповреждение и способствуют выработке эйкозаноидных медиаторов воспаления. Врачи, с давних времен применяющие для дезинфекции йод, перекись водорода, щелок и хлорную известь все они имеют свободные радикалы т.е. бактериоцидные вещества. Они же участвуют в фагоцитозе и выполяют цитотоксическую функцию.Длительное и значительное увеличение продукции АКР ведет к самоповреждению клеток.Важнейший из АКР—супероксидный анион О₂^—. Он образуется при неполном одноэлектронном восстановлении кислорода в ходе митохондриального аутоокисления, а также в микросомах из О₂ под влиянием ксантиноксидазы, цитохрома Р450 и других оксидаз. Во всех клетках имеется фермент супероксиддисмутаза Повышение АКР стимулирует синтез СОДМ и образуются из АКР пироксид водорода Он расщепляется каталазой в пироксисомах до Н2О и О2 Фермент супероксиддисмутаза превращает О₂ в перекись водорода, используя протоны НАДФН:О2-+О2- + 2Н+= Н2О2+О2. Перекись водорода возникает не только из супероксида, но и из воды и кислорода под действием каталазы в пероксисомах.

В присутствии меди или двухвалентного железа, образуемого при действии супероксида на Fe⁺³, перекись водорода распадается с образованием гидроксильного радикала

Гидроксилы формируются и при действии супероксида на перекись водорода

При облучении клеток образуются гидроксилы. При определенных условиях образуются и другие АКР, в частности, синглетный кислород и оксигалиды (гипохлорит и оксийодид). Они служат главными микробицидными агентами фагоцитов.

Оксид азота, сам относящийся к АКР, реагируя с О₂ дает супероксидный анион и перекись водорода. Окислительный стресс, вызванный избытком N0, участвует в гибели нейронов при инсульте.

Основными направлениями повреждающего действия АКР являются:

• Перекисное окисление липидов плазматической и внутриклеточных мембран, приводящее к освобождению медиаторов воспаления и токсинов (например, малональдегида, эпоксидов, эндопероксидов).• Сшивка мембранных, внеклеточных и внутриклеточных липидов и белков через сульфгидрильные группы • Повреждение ДНК, остановка ее репликации и мутагенез, что может вызвать тератогенный или канцерогенный, а также цитостатический эффект.Особенно патогенно цепное перекисное окисление мембранных липидов. Липидный радикал и кислород дают липоперекись:

Липоперекись атакует соседнюю молекулу липида, формируя гидроперекись липида и новый липидный радикал и т.д

Принято считать, что АКР — универсальные участники любых видов клеточной гибели, по крайней мере, на ее конечных этапах, когда происходит деструкция внутриклеточных мембран и освобождение АКР из компартментов клетки.

Однако, их относительный вклад при разных типах повреждения клеток неодинаков. При гипоксическом некробиозе АКР, хотя и образуются, например, вследствие кальций-зависимого повреждения митохондрий, но количество их не так велико, чтобы считать АКР-опосредованную альтерацию главным механизмом гипоксической смерти клетки.

Необходимо, отметить, что если в ходе развития гипоксии произошло восстановление притока кислорода к некробиотическим клеткам, поврежденные митохондрии начинают вырабатывать АКР в значительных количествах. Именно это лежит в основе так называемого реперфузионного повреждения, которое хорошо известно кардиологам. Кардиомиоциты гибнут не на высоте ишемии, а после полного или частичного восстановления коронарного кровоснабжения, будучи не в состоянии устоять перед окислительным ударом АКР. Реперфузионные нарушения диктуют необходимость комплексного лечения при остром инфаркте миокарда: врач не ограничивается мерами, направленными на лизирование тромба и вазодилатацию, а комбинирует их с введением средств, эффективных при тканевой гипоксии. Разрушающее действие АКР является ранним и мощным и выходит на первый план в механизмах некробиоза в ряде специальных случаев, когда гибель клеток имеет определенную этиологию.

Прежде всего, это ситуации, когда резко ускоряется собственная продукция АКР — воспаление, инфекционное повреждение клеток, иммунопатологический цитолиз, разрушение опухолевых, микробных и зараженных вирусами клеток иммунной системой, трав матическии шок и синдром длительного раздавливания, а также другие состояния с активным распадом пуринов.[189]

Наконец, это химическое повреждение клеток, при котором свободные радикалы формируются из молекул токсина или лекарства при их метаболизме (например, отравление четыреххлористым углеродом).

Генерация АКР всегда участвует в запрограммированной гибели клеток — вызванной самыми разными причинами (например, в апоптозе лимфоцитов под действием как глюкокортикоидов, так и вируса СПИДа). Когда гибель клетки идет с активным участием свободных радикалов, отсутствует первичная гипоксия или она не является глубокой. Показано что высокие концентрации АКР могут индуцировать некробиоз, но средние и малые концентрации тех же АКР (например, перекиси водорода) способны включать программу апоптоза..

По-видимому, свободнорадикальная гибель клетки, до известной степени, альтернативна описанному выше гипоксическому некробиозу, хотя имеет с ним много общего, включая почти идентичные финальные стадии.

Антиоксиданты — это молекулы, обладающие лабильным водородным атомом с неспаренным электроном.

Избыток АКР может секвестрироваться в пероксисомах. Антиоксиданты — не просто набор веществ. Они способны восстанавливать друг друга и представляют собой антиоксидантные системы клеток.

Основными разрушителями АКР служат ферменты каталаза, супероксиддисмутаза, глютатионпероксидаза, фосфолипид-глютатионпероксидаза и глютатионредуктаза.

. Свободные радикалы.

СР- это молекулы или атомы имеющие не спаренный электрон на внешней орбите, что обуславливает их агрессивность и способность не только вступать в реакцию с молекулами клеточной мембраны, но также превращать их в свободные радикалы Молекулярный О2 превращается в Н2О присоединяя 4 электрона При присоединении каждого электрона образуется: супероксидный анион-радикал О2-пироксидный радикал СОО+,и гидроксил радикал ОН- Супероксидный радикал может выступать как окислитель, так и восстановитель. В клетке он выступает обычно как окислитель. В кислой среде он способен образовывать гидропероксильный радикал Н2О2 Простетические группы многих ферментов эффективно окисляются супероксидом Супероксидный радикал и продукты его метаболизма Н2О2, НО,ОО-, СIО- называют активными формами кислорода Образуется также гидроксид радикал способный атаковать нуклеиновые кислоты, белки, и фосфолипиды. Радикал гидроксила активен и разрушает любую встречающуюся молекулу Действу на SH группы вызывает денатурацию белков и инактивирует ферменты В нуклеиновых кислотах НО- разрывает цепи ДНК и РНК, в результате происходит мутации и гибель клеток Внедряясь в липидный слой клеточных мембран гидроксильный радикал запускает реакцию цепного окисления липидов, что разрушает клеточные мембраны и вызывает гибель клетки. НО- это радикал убийца. Радикал ОН внедрется в липидный слой мембраны клетки вступает в химическое взоимодействие с полиненасыщенными жирными кислотами LH и образуются липидные радикалы.

НО + LH= Н2О +L

Липидный радикал вступает в соединение с молекулярным О2 и образуется свободный радикал липоперекись

L+ О2= LOO

Этот радикал атакует соседнюю молекулу фосфолипида и с образованием гидроперекиси липида

LOO+LH= LOOH =L

Чередование этих реакций и представляют собой реакцию перекесного окисоения липидов Эти реакции ускоряются в присутствии ионов двухвалентного железа в результате взоимодействия с гидроперекесями происходит разветвление цепей. Цепь разрывается в результате свободных радикалов с антиоксидантами, ионами металлов переменной валентности. Ft2+ + LOOH= Fe3== HO+LO

При взаимодействии оксид азота NO с супероксидным радикалом образуется пероксинитрит он мощный окиоитель проявляет себя в присутствии ионов двухвалентного железа Свободные радикалы повреждают ненасыщенные жирные кислота, а также белки особенно тиолсодержащие, и ДНК При действии АКР, увеличивается пассивная проницаемость мембран для ионов кальция, избыток которого депонирует в митохондриях Продуктами ПОЛ являются гидропероксиды жирных кислот и, а также соединения альдегидной природы гидроксиноненали и малоновый альдегид При нормальных условиях этих веществ образуется мало, но при нарушении кислородного метаболизма много образуется АКР носящая название окислительного стресса При ПОЛ повышается ионная проницаемость липидного слоя особенно для ионов Н и Са Митохондрии теряют способность к синтезу АТФ, Наступает энергетический голод, В цитоплазму выходит Са, который повреждает клеточные структуры Снижается электрическая прочность мембраны, нарушается барьерная функция Окисление белков нарушает их функции Так натрий калиевая АТФ аза

Дата добавления: 2015-10-21