1. У многих больных, нуждающихся в инсулине, выявляются аутоантитела к островковым клеткам или к глутаматдекарбоксилазе с молекулярной массой 65 000. Кроме того, у некоторых носителей аутоантител обнаруживаются аллели HLA-DQA1/DQB1, характерные для больных инсулинозависимым сахарным диабетом. Вероятно, в таких случаях развитие абсолютного дефицита инсулина обусловлено медленным аутоиммунным разрушением бета-клеток.
2. Разрушение бета-клеток может быть следствием хронической гипергликемии при неправильном лечении инсулинонезависимого сахарного диабета.
3. Передозировка производных сульфанилмочевины может приводить к функциональному истощению и гибели бета-клеток.
4. У некоторых больных выявляются мутации генов, контролирующих секрецию инсулина бета-клетками (см. гл. 43, п. V.А и п. VI.А).
V. Моногенные формы инсулинонезависимого сахарного диабета
А. Юношеский инсулинонезависимый сахарный диабет (MODY). Под этим названием объединяют несколько вариантов инсулинонезависимого сахарного диабета с аутосомно-доминантным наследованием. Все они характеризуются умеренной дисфункцией бета-клеток, началом в молодом возрасте (обычно до 25 лет), отсутствием кетонемии и инсулинорезистентности. На долю юношеского инсулинонезависимого сахарного диабета приходится 15—20% всех случаев инсулинонезависимого сахарного диабета.
1. Юношеский инсулинонезависимый сахарный диабет, варианты 1 и 3 (MODY1 и MODY3). Эти варианты обусловлены мутациями генов HNF-4альфа и HNF-1альфа соответственно. Продукты генов HNF регулируют экспрессию других генов, контролирующих транспорт и обмен глюкозы и секрецию инсулина в бета-клетках. Мутации генов HNF нарушают морфогенез островков поджелудочной железы и приводят к дефектам секреции инсулина. Поэтому у лиц с такими мутациями снижено число бета-клеток и значительно снижена секреторная реакция бета-клеток на глюкозу и аминокислоты. У детей младшего возраста с мутациями генов HNF толерантность к глюкозе обычно не нарушена. Юношеский инсулинонезависимый сахарный диабет, вариант 1 обычно проявляется между 15 и 25 годами, а юношеский инсулинонезависимый сахарный диабет, вариант 3 — между 10 и 20 годами. На долю этих вариантов приходится 80—90% всех случаев юношеского инсулинонезависимого сахарного диабета. Признаки вариантов 1 и 3:
а. Базальный уровень инсулина может быть нормальным, но секреция инсулина в ответ на введение глюкозы или аргинина ниже, чем у здоровых людей и у больных полигенным инсулинонезависимым сахарным диабетом.
б. В отличие от полигенного инсулинонезависимого сахарного диабета, нет инсулинорезистентности.
в. В отличие от аутоиммунного инсулинозависимого сахарного диабета, нет аутоантител к островковым клеткам и к глутаматдекарбоксилазе.
г. Ожирения, как правило, нет.
д. Кетонемия и диабетический кетоацидоз встречаются очень редко.
е. Инсулинонезависимый сахарный диабет в семейном анамнезе.
ж. Девушки заболевают чаще, чем юноши.
Риск микроангиопатических осложнений при юношеском инсулинонезависимом сахарном диабете вариантов 1 и 3 такой же, как при инсулинозависимом и полигенном инсулинонезависимом. Например, нарушения зрения отмечаются у 30—40% больных, а тяжелая ретинопатия — у 10—15%, артериальная гипертония и атеросклероз коронарных сосудов встречаются в 2 раза реже, чем при полигенном инсулинонезависимом сахарном диабете. У многих больных юношеским инсулинонезависимым сахарным диабетом вариантов 1 и 3 со временем возникает потребность в инсулине.
2. Предполагают, что крупные мутации генов HNF и других генов, регулирующих морфогенез островков поджелудочной железы и секрецию инсулина в бета-клетках, могут быть причиной неаутоиммунного инсулинозависимого сахарного диабета.
3. Юношеский инсулинонезависимый сахарный диабет, вариант 2 (MODY2) обусловлен мутациями гена гексокиназы. Этот ген контролирует глюконеогенез в печени и секрецию инсулина в бета-клетках. У больных нарушена секреторная реакция бета-клеток на глюкозу, наблюдается умеренная гипергликемия натощак и выраженная гипергликемия после приема пищи. На долю юношеского инсулинонезависимого сахарного диабета, варианта 2 приходится 10—20% всех случаев юношеского инсулинонезависимого сахарного диабета. Юношеский инсулинонезависимый сахарный диабет, вариант 2 может проявляться в возрасте 5—10 лет. Он развивается только у 50% носителей мутаций гена гексокиназы и протекает легче, чем юношеский инсулинонезависимый сахарный диабет вариантов 1 или 3. Риск микроангиопатических осложнений при юношеском инсулинонезависимом сахарном диабете варианта 2 невелик. Ожирение, артериальная гипертония и дислипопротеидемия встречаются редко. Большинство больных не нуждается в медикаментозном лечении.
Б. В редких случаях инсулинонезависимый сахарный диабет может быть обусловлен точечными мутациями митохондриальной ДНК (см. гл. 43, п. VI).
VI. Сахарный диабет с митохондриальным наследованием. Известно несколько вариантов сахарного диабета, вызванных точечными мутациями мтДНК. Такие мутации выявляются у 0,1—4% больных сахарным диабетом. Сахарный диабет с митохондриальным наследованием может поражать и женщин, и мужчин, но всегда передается через материнские гаметы (поскольку мтДНК происходит из яйцеклетки). Нередко сахарный диабет с митохондриальным наследованием сочетается с другими врожденными нарушениями: глухотой, неврологическими расстройствами, сердечной и почечной недостаточностью. В зависимости от характера и масштаба мутации сахарный диабет с митохондриальным наследованием может протекать как инсулинозависимый или как инсулинонезависимый сахарный диабет.
А. Сахарный диабет, обусловленный заменой аденина на гуанин в положении 3243. Мутация 3243 обнаруживается примерно у 3,5% больных инсулинозависимым и у 3% больных инсулинонезависимым сахарным диабетом и приводит к снижению активности цитохром-C-оксидазы в бета-клетках. В результате нарушается секреторная реакция бета-клеток на глюкозу. Заболевание обычно начинается как инсулинонезависимый сахарный диабет, но дефицит инсулина постепенно нарастает. Хроническая гипергликемия вызывает гибель части бета-клеток, и у больных возникает потребность в инсулине. Мутация 3243 обнаруживается у всех больных с синдромом наследственной глухоты и сахарного диабета (maternally inherited diabetes and deafness; MIDD) и у многих больных с синдромом MELAS, включающим митохондриальную энцефаломиопатию, лактацидоз и инсультоподобные эпизоды (mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes).
Б. Замена тимина на цитозин в положении 16189 обнаруживается примерно у 11% больных инсулинонезависимым сахарным диабетом. Доказано, что эта мутация вызывает инсулинорезистентность.
В. Замена тимина на цитозин в положении 3264 — это редкая мутация, которая приводит к нарушениям секреции инсулина и к снижению чувствительности тканей к инсулину. Сахарный диабет, вызванный этой мутацией, обычно сопровождается множественными неврологическими нарушениями.
VII. Новые подходы к ведению больных инсулинонезависимым сахарным диабетом
А. Дифференциальная диагностика и планирование лечения
1. Для выявления моногенных форм инсулинонезависимого и форм инсулинонезависимого сахарного диабета с митохондриальным наследованием могут быть использованы методы молекулярной генетики.
2. Для оценки риска абсолютного дефицита инсулина у больных с полигенным инсулинонезависимым сахарным диабетом в последнее время применяют комплексный анализ молекулярно-генетических, иммунологических и гормонально-метаболических маркеров дисфункции бета-клеток. Выявление аллелей HLA-DQ и аутоантител к островковым клеткам или к отдельным антигенам бета-клеток заставляет заподозрить скрытую аутоиммунную реакцию против бета-клеток. Выявление существенных нарушений секреции инсулина (например, с помощью в/в теста на толерантность к глюкозе) дает основание перевести больного с пероральных сахаропонижающих средств на инсулин. Своевременное назначение инсулина позволяет отсрочить или предупредить тяжелые осложнения.
3. Главная задача медикаментозного лечения — снижение инсулинорезистентности и предупреждение гиперинсулинемии.
Б. Пероральные сахаропонижающие средства. До последнего времени в США применяли только производные сульфанилмочевины (см. табл. 41.1). Недавно с разрешения FDA начали использовать и другие классы препаратов.
1. Бигуаниды подавляют глюконеогенез в печени и усиливают утилизацию глюкозы мышцами и жировой тканью. В отличие от производных сульфанилмочевины, бигуаниды не вызывают гипогликемии при передозировке, но могут вызвать лактацидоз. Монотерапия бигуанидами показана больным с ожирением. Бигуаниды можно применять и в комбинации с производными сульфанилмочевины. В США разрешен метформин. Обычно его назначают внутрь в дозе 1—2 г/сут за 1—2 приема; максимальная суточная доза — 2,5 г. Длительность действия метформина достигает 24 ч, поэтому его с осторожностью комбинируют с хлорпропамидом и другими длительно действующими производными сульфанилмочевины (опасность гипогликемии). Иногда метформин вызывает тошноту, поэтому его лучше принимать с пищей.
2. Ингибиторы альфа-глюкозидаз. Акарбоза ингибирует кишечные альфа-глюкозидазы, расщепляющие полисахариды. Тем самым, замедляется всасывание глюкозы в кишечнике и снижается гипергликемия после приема пищи. Кроме того, акарбоза нивелирует суточные колебания глюкозы в крови. Вначале назначают по 25 мг 3 раза в сутки непосредственно перед едой (таблетку нужно проглотить вместе с первой порцией пищи). Максимальные дозы: при весе < 60 кг — 150 мг/сут в 3 приема; при весе > 60 кг — 300 мг/сут в 3 приема. Акарбозу можно применять в комбинации с производными сульфанилмочевины. Частые побочные эффекты акарбозы — метеоризм, боль в животе, понос. Основные противопоказания: возраст моложе 18 лет, беременность, лактация, хронические заболевания ЖКТ.
3. Производные тиазолидиндиона. Эти препараты уменьшают инсулинорезистентность и продукцию глюкозы в печени и тем самым предупреждают гиперинсулинемию. Кроме того, при лечении этими препаратами значительно снижается уровень триглицеридов ЛПОНП и повышается уровень ЛПВП. В настоящее время в Австралии, США и Японии проводятся широкомасштабные испытания троглитазона (CS-045). В частности, проверяется его пригодность для профилактики инсулинонезависимого сахарного диабета. Поскольку имеются сообщения о гепатотоксичности троглитазона, во время лечения нужно периодически контролировать функцию печени.
В. Носимые дозаторы инсулина. Дозаторы для внутрибрюшинного введения инсулина с датчиком концентрации глюкозы и программным управлением подходят для лечения больных инсулинонезависимым сахарным диабетом ничуть не хуже, чем для лечения больных инсулинозависимым сахарным диабетом. При внутрибрюшинном введении инсулин всасывается в воротную систему печени. Поэтому прежде, чем инсулин поступит в системный кровоток, печень успевает поглотить и разрушить более 50% инсулина. Это позволяет избежать гиперинсулинемии и связанных с ней метаболических нарушений. Кроме того, при внутрибрюшинном введении инсулина продукция глюкозы в печени подавляется сильнее, чем при п/к введении. Наконец, при внутрибрюшинном введении инсулина улучшаются показатели липидного обмена.
Литература
1. Amos AF, et al. The rising global burden of diabetes and its complications: estimates and projections to the year 2010. Diabet Med 14(Suppl 5):S1, 1997.
2. Baron AD, et al. Reduced capacity and affinity of skeletal muscle for insulin-mediated glucose uptake in non-insulin-dependent diabetic subjects. J Clin Invest 87:1186, 1991.
3. Beck-Nielsen H, et al. Insulin resistance in skeletal muscles in patients with NIDDM. Diabetes Care 15:418, 1992.
4. Bottazzo GF, et al. Sardinia: a battlefield approach to type I diabetes epidemiology. Sardinia-IDDM Study Groups. Horm Res 48(Suppl 4):64, 1997.
5. Capron L, et al. Growth-promoting effects of diabetes and insulin on arteries. Diabetes 35:973, 1986.
6. Castillo MJ, et al. Amylin/islet amyloid polypeptide: biochemistry, physiology, pathophysiology. Diabete Metab 21:3, 1995.
7. Comuzzie AG, et al. A major quantitative trait locus determining serum leptin levels and fat mass is located on human chromosome 2. Nat Genet 15:273, 1997.
8. Consoli A. Role of liver in pathophysiology of NIDDM. Diabetes Care 15:430, 1992.
9. Cooper GJS, Leighton B. Pancreatic amylin and calcitonin gene-related peptide cause resistance to insulin in skeletal muscle in vitro. Nature 335:632, 1988.
10. DeFronzo RA, Ferrannini E. Insulin resistance: A multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidemia, and atherosclerotic cardiovascular disease. Diabetes Care 14:173, 1991.
11. DeFronzo RA, et al. Pathogenesis of NIDDM: A balanced overview. Diabetes Care 15:318, 1992.
12. Dornan TL, et al. Double-blind evaluation of efficacy and tolerability of metformin in NIDDM. Diabetes Care 14:342, 1991.
13. Eisenbarth GS, et al. The "natural" history of type I diabetes. Diabetes Metab Rev 3:873, 1987.
14. Eisenbarth GS, et al. The design of trials for prevention of IDDM. Diabetes 42:941, 1993.
15. Feuerstein G, et al. Clinical perspectives of calcitonin gene related peptide pharmacology. N Can J Physiol Pharmacol 73:1070, 1995.
16. Garvey WT. Glucose transport and NIDDM. Diabetes Care 15:396, 1992.
17. Georgopoulos A, Saudek CD. Normalization of composition of triglyceride-rich lipoprotein subfractions in diabetic subjects during insulin infusion with programmable implantable medication system. Diabetes Care 15:27, 1992.
18. Gizurarson S, Bechgaard E. Intranasal administration of insulin to humans. Diabetes Res Clin Pract 12:71, 1991.
19. Granner KK, O'Brien MM. Molecular physiology and genetics of NIDDM: Importance of metabolic staging. Diabetes Care 15:369, 1992.
20. Hasstedt SJ, et al. Recessive inheritance of obesity in familial non-insulin-dependent diabetes mellitus, and lack of linkage to nine candidate genes. Am J Hum Genet 61:668, 1997.
21. Hattersley AT. Maturity-onset diabetes of the young: clinical heterogeneity explained by genetic heterogeneity. Diabet Med 15:15, 1998.
22. Hollenbeck CB, Coulston AM. Effects of dietary carbohydrate and fat intake on glucose and lipoprotein metabolism in individuals with diabetes mellitus. Diabetes Care 14:774, 1991.
23. Johnson KH, et al. Newly identified pancreatic protein islet amyloid polypeptide: What is its relationship to diabetes? Diabetes 40:310, 1991.
24. Kawasaki E, et al. Molecular cloning and characterization of the human transmembrane protein tyrosine phosphatase homologue, phogrin, an autoantigen of type 1 diabetes. Biochem Biophys Res Commun 227:440, 1996.
25. Keller RJ, et al. Insulin prophylaxis in individuals at high risk of type I diabetes. Lancet 341:927, 1993.
26. Laakso M, et al. Decreased effect of insulin to stimulate skeletal muscle blood flow in obese man: A novel mechanism for insulin resistance. J Clin Invest 85:1844, 1990.
27. Leahy JL, Bonner-Weir S. B-Cell dysfunction induced by chronic hyperglycemia: Current ideas on mechanism of impaired glucose-induced insulin secretion. Diabetes Care 15:442, 1992.
28. Lipton R, et al. Cyclosporin therapy for prevention and cure of IDDM: Epidemiological perspective of benefits and risks. Diabetes Care 13:776, 1990.
29. Mandel TE, et al. Islet grafts in NOD mice: A comparison of iso- and pig xenografts. Transplant Proc 21:3813, 1989.
30. Mazze RS. A systems approach to diabetes care. Diabetes Care 17(Suppl 1):5, 1994.
31. Pipeleers D, et al. Transplantation of purified islet cells in diabetic BB rats. Diabetologia 34:390, 1991.
32. Reaven GM. Insulin resistance, hyperinsulinemia, hypertriglyceridemia, and hypertension: Parallels between human disease and rodent models. Diabetes Care 14:195, 1991.
33. Rewers M, et al. Beta-cell autoantibodies in infants and toddlers without IDDM relatives: diabetes autoimmunity study in the young (DAISY). J Autoimmun 9:405, 1996.
34. Robertson RP. Pancreas transplantation in humans with diabetes mellitus. Diabetes 40:1085, 1991.
35. Rotig A, et al. Mitochondrial diabetes mellitus. Diabetes Metab 22:291, 1996.
36. Selam JL, et al. Randomized comparison of metabolic control achieved by intraperitoneal insulin infusion with implantable pumps versus intensive subcutaneous insulin therapy in type I diabetic patients. Diabetes Care 15:53, 1992.
37. Sinha MD, et al. Mechanisms of IGF-I-stimulated glucose transport in human adipocytes: Demonstration of specific IGF-I receptors not involved in stimulation of glucose transport. Diabetes 38:1217, 1989.
38. Soon-Shiong P, et al. Islet purification by a novel immunomicrosphere cell depletion technique. Transplant Proc 22:780, 1990.
39. Stern MP, Hoffner SM. Current generation of lipid-lowering trials have systematically excluded diabetic patients. Diabetes Care 14:1144, 1991.
40. Stout RW. Insulin stimulation of cholesterol synthesis by arterial tissue. Lancet 2:467, 1969.
41. Stout RW. Insulin and atheroma: 20-perspective. Diabetes Care 13:631, 1990.
42. Stout RW, et al. Effect of insulin on the proliferation of cultured primate arteriolar smooth muscle cells. Circ Res 36:319, 1975.
43. Sullivan SJ, et al. Biohybride artificial pancreas: Long-term implantation studies in diabetic, pancreatectomized dogs. Science 252:718, 1991.
44. Suomalainen A. Mitochondrial DNA and disease. Ann Med 29:235, 1997.
45. Suter SL, et al. Metabolic effects of new oral hypoglycemic agent CS-045 in NIDDM subjects. Diabetes Care 15:193, 1992.
46. Taskinen MR, et al. Multiple disturbances of free fatty acid metabolism in non-insulin dependent diabetes. J Clin Invest 76:637, 1985.
47. Thompson RG, et al. Effects of pramlintide, an analog of human amylin, on plasma glucose profiles in patients with IDDM: results of a multicenter trial. Diabetes 46:632, 1997.
48. Verge CF, et al. Number of autoantibodies (against insulin, GAD or ICA512/IA2) rather than particular autoantibody specificities determines risk of type I diabetes. J Autoimmun 9:379, 1996.
49. Velho G, Froguel P. Genetic, metabolic and clinical characteristics of maturity onset diabetes of the young. Eur J Endocrinol 138:233, 1998.
50. Wahren J, et al. C-peptide revisited—new physiological effects and therapeutic implications. J Intern Med 240:115, 1996.
51. Warnock GL, et al. Normoglycemia after transplantation of freshly isolated and cryopreserved pancreatic islets in type I (insulin-dependent) diabetes mellitus. Diabetologia 34:55, 1991.
52. World Health Organization. Diabetes mellitus: Report of a WHO study group (Tech Rep Ser No 727). Geneva: World Health Organization, 1985.
53. Zhang B, et al. Autoantibodies to IA-2 in IDDM: location of major antigenic determinants. Diabetes 46:40, 1997.
54. Ziegler AG, et al. Predicting type I diabetes. Diabetes Care 13:762, 1990.
X. Отдельные вопросы клинической эндокринологии
Глава 44. АПУДомы
А. Блюминг
I. Общие сведения. Термин АПУД (аббревиатура английских слов: A mine — амин, P recursor — предшественник, U ptake — поглощение, утилизация, D ecarboxylation — декарбоксилирование) был предложен H.G.E. Pearse в 1966 г. для обозначения общих свойств разнообразных нейроэндокринных клеток. Совокупность этих клеток была названа системой АПУД. Все клетки системы АПУД способны накапливать триптофан, гистидин и тирозин и превращать их путем декарбоксилирования в медиаторы — серотонин, гистамин и дофамин. Кроме того, любая клетка системы АПУД потенциально способна синтезировать многие пептидные гормоны. Большая часть клеток системы АПУД происходит из нервного гребня. Многие энтодермальные и мезенхимные клетки могут приобретать свойства клеток системы АПУД под влиянием внешних стимулов.
А. Локализация клеток системы АПУД
1. Центральные и периферические нейроэндокринные органы (гипоталамус, гипофиз, периферические ганглии автономной нервной системы, мозговое вещество надпочечников, параганглии).
2. ЦНС и периферическая нервная система (глиальные клетки и нейробласты).
3. Нейроэктодермальные клетки в составе эндокринных желез энтодермального происхождения (C-клетки щитовидной железы).
4. Эндокринные железы энтодермального происхождения (паращитовидные железы, островки поджелудочной железы, одиночные эндокринные клетки в стенках протоков поджелудочной железы).
5. Слизистая ЖКТ (энтерохромаффинные клетки).
6. Слизистая дыхательных путей (нейроэндокринные клетки легких).
7. Кожа (меланоциты).
Б. Физиология и патофизиология системы АПУД
1. Медиаторы и гормоны, секретируемые клетками системы АПУД, регулируют обмен углеводов, кальция и электролитов, сосудистый и мышечный тонус, секрецию и всасывание в ЖКТ, дифференцировку и пролиферацию разных типов клеток.
2. Как правило, каждая клетка системы АПУД секретирует какой-либо один медиатор или гормон. Однако некоторые клетки одновременно секретируют и медиатор, и гормон.
3. В норме медиаторы и гормоны секретируются не постоянно, а в ответ на внешние стимулы. При опухолевой трансформации клеток секреция становится нерегулируемой.
4. При трансформации клеток спектр секретируемых веществ может изменяться самым неожиданным образом. Например, опухолевые островковые клетки in vitro могут сначала секретировать инсулин, затем холецистокинин или гастрин и, наконец, глюкагон. Таким образом, АПУДомы (опухоли из клеток системы АПУД) могут быть гетерогенными как в отношении клеточного состава, так и в отношении секретируемых веществ. Более того, первичная опухоль и ее метастазы могут секретировать разные медиаторы и гормоны.
5. Клинические проявления АПУДом обычно многообразны. Например, опухоли из энтерохромаффинных клеток ЖКТ приводят к гиперплазии слизистой, гиперсекреции желудочного и панкреатического сока, усиливают перистальтику, вызывают образование камней в желчном пузыре, фиброз брюшины и миокарда и некротические поражения кожи.
6. Трансформация клеток нередко сопровождается нарушениями процессинга гормонов. Поэтому опухолевые клетки могут секретировать прогормоны (например, некоторые инсулиномы секретируют значительные количества проинсулина). Прогормоны вызывают непредсказуемые клинические проявления. С другой стороны, прогормоны служат маркерами АПУДом.
В. Нарушения секреции медиаторов и гормонов при АПУДомах
1. Медиаторы и пептидные гормоны, секретируемые клетками системы АПУД, перечислены в табл. 44.1. Гормонально-активные АПУДомы секретируют избыточные количества медиаторов или гормонов и вызывают эндокринные нарушения.
2. Под влиянием избытка пептидных гормонов нарушается секреция кортикостероидов и гормонов половых желез.
3. Гормонально-неактивные АПУДомы обычно не сопровождаются эндокринными нарушениями.
4. Встречаются гормонально-неактивные АПУДомы, вызывающие эндокринные нарушения. Например, гормонально-неактивная аденома гипофиза может разрушить его ткань и привести к гипопитуитаризму.
Г. Классификация АПУДом. Термин АПУДома (APUDoma) был впервые использован I. Szijj в 1969 г. для описания медуллярного рака щитовидной железы, секретирующего АКТГ. Различают два типа АПУДом.
1. Ортоэндокринные. Опухолевые клетки локализуются на своем обычном месте и секретируют избыточные количества медиаторов или гормонов, свойственных нормальным клеткам с той же локализацией. Примеры:
а. Инсулинома — происходит из бета-клеток островков, локализуется в поджелудочной железе, секретирует избыточные количества инсулина.
б. Гастринома из G-клеток — происходит из слизистой желудка или двенадцатиперстной кишки, локализуется там же, секретирует избыточные количества гастрина.
2. Параэндокринные
а. Опухолевые клетки локализуются на своем обычном месте, но секретируют медиаторы или гормоны, не свойственные нормальным клеткам с той же локализацией. Примеры:
1) Овсяноклеточный рак легкого — нередко секретирует АКТГ и вызывает синдром Кушинга.
2) Гастринома из островковых клеток — происходит из дельта-клеток, локализуется в поджелудочной железе, но секретирует гастрин, в норме не свойственный дельта-клеткам.
б. Опухолевые клетки секретируют «нормальные» медиаторы или гормоны, но локализуются не на своем месте. Примеры:
1) Секреция кальцитонина аденомой паращитовидных желез, расположенной в средостении.
2) Секреция катехоламинов вненадпочечниковой феохромоцитомой.
II. Ортоэндокринные АПУДомы ЖКТ и поджелудочной железы
А. Карциноиды
1. Эти АПУДомы встречаются чаще всего. Впервые они были описаны S. Oberndorfer в 1907 г. Карциноиды развиваются в любом месте ЖКТ, включая пищевод, желудок, двенадцатиперстную кишку, тонкую кишку, аппендикс, толстую кишку, прямую кишку, желчные протоки, поджелудочную железу и печень. Кроме того, карциноиды могут возникать в дивертикуле Меккеля, гортани, тимусе, легких, молочных железах, яичках, яичниках и мочеиспускательном канале. У больных с этими опухолями развивается карциноидный синдром.
2. Карциноиды секретируют главным образом серотонин. В меньших количествах секретируются брадикинин, 5-гидрокситриптофан, простагландины, ВИП и гистамин.
3. Классическая триада признаков карциноидного синдрома:
а. Приливы и гиперемия, обусловленные периодическими выбросами больших количеств брадикинина, 5-гидрокситриптофана и простагландинов. Иногда эти проявления удается облегчить, назначая одновременно H1-блокатор дифенгидрамин и H2-блокатор циметидин.
б. Понос вызван прежде всего избытком серотонина, в меньшей степени — избытком простагландинов и брадикинина. Для лечения используют антагонисты серотонина ципрогептадин и метисергид.
в. Поражения клапанов сердца. Чаще всего наблюдается трикуспидальная недостаточность (створки постоянно приоткрыты), реже — стеноз трехстворчатого клапана. Поражения клапанов обусловлены их фиброзом (прямое действие серотонина).
4. Другие частые проявления карциноидного синдрома:
а. Бронхоспазм из-за избыткабрадикинина, гистамина и простагландинов. Его также удается устранить метисергидом.
б. Пеллагроподобные поражения кожи вызваны дефицитом триптофана. Опухоль поглощает более 50% триптофана, циркулирующего в крови. В результате нормальные клетки получают недостаточное количество триптофана для синтеза никотиновой кислоты. Для лечения пеллагроподобных поражений назначают никотиновую кислоту.
5. Проявления, вызванные избытком серотонина:
а. Стенокардия вследствие спазма коронарных артерий.
б. Эндокардиальный фиброз.
в. Артропатия.
г. Нарушение толерантности к глюкозе.
д. Артериальная гипотония.
6. Первичные карциноиды клинически проявляются всего лишь у 5—10%. Это объясняется очень быстрым разрушением серотонина в печени (T1/2 серотонина < 1 мин). При метастазах карциноидов в печень симптомы появляются у 40—45% больных.
7. Диагностика
а. Гормонально-неактивный карциноид. Проявления карциноидного синдрома отсутствуют. Симптомы обусловлены прямым воздействием опухоли на ЖКТ и включают боль в животе, болезненность при пальпации, тошноту, недомогание, потерю веса, кишечную непроходимость, обструкцию желчных путей, желудочно-кишечное кровотечение. Диагноз устанавливают путем эндоскопии, рентгенологического исследования или КТ, а также с помощью биопсии и гистологического исследования.
б. Гормонально-активный карциноид. У больных с карциноидным синдромом измеряют суточную экскрецию метаболита серотонина — 5-гидроксииндолуксусной кислоты. Диагноз карциноида не вызывает сомнений, если экскреция 5-гидроксииндолуксусной кислоты у больного без нарушений всасывания в кишечнике превышает 9 мг/сут, а у больного с нарушениями всасывания — 30 мг/сут.
8. Лечение. Радикальное лечение — этоудаление первичной опухоли и, если возможно, метастазов в печени и пораженных лимфоузлов. Такой подход целесообразен, поскольку карциноиды и их метастазы растут медленно. Если метастазы удалить невозможно, можно назначить паллиативное лечение октреотидом — длительно действующим аналогом соматостатина. Имеются сообщения, что октреотид устраняет симптомы и замедляет рост карциноидов.
Дата добавления: 2015-09-29; просмотров: 24 | Нарушение авторских прав
| <== предыдущая лекция | | | следующая лекция ==> |