Снотворные и седативные средства.

Снотворные и седативные средства.

По современным представлениям, сон – это активный процесс, при котором наблюдается усиление деятельности гипногенных структур головного мозга и ослабление деятельности восходящей активирующей ретикулярной формации.

В клинической практике мы часто сталкиваемся с бессонницей. Причем у здоровых людей бессонница наблюдается в 20-40% случаев. Считают, что бессонница – это болезнь века. При некоторых заболеваниях, особенно связанных с болью, сон с трудом возникает самостоятельно, подчас бывает недостаточным, чтоб обеспечить работоспособность днем. В таких случаях назначают снотворные средства.

Классификация снотворных средств

I Снотворные средства с ненаркотическим типом действия

1. Агонисты бензодиазепиновых рецепторов

1.1. Производные бензодиазепина

- нитразепам (радедорм)

- флунитразепам (рогипнол)

- триазолам (дормикум)

1.2. Препараты других химических структур

- зопиклон (имован)

- золпидем

2. Блокаторы Н₁-гистаминовых рецепторов

- доксиламин (донормил)

II Снотворные средства с наркотическим типом действия

1. Производные барбитуровой кислоты

- фенобарбитал (люминал)

2. Алифатические соединения

- хлоралгидрат

Снотворные средства, приведенные в данной классификации, применяются не только при бессоннице. Их используют как седативные средства (фенобарбитал), противосудорожные средства (бензодиазепины), миорелаксанты (фенобарбитал), для потенцирования обезболивающих средств (фенобарбитал), в период премедикации (бензодиазепины, димедрол), для лечения эпилепсии.

Требования, предъявляемые к «идеальному» снотворному средству: отсутствие местно-раздражающего действия, достаточно быстрое наступление сна (но не моментальное) примерно через 30-40 минут, действие снотворных должно быть надежным и обеспечивать глубокий и длительный сон, большая широта терапевтического действия, отсутствие стадии предварительного возбуждения, отсутствие кумуляции, отсутствие побочных реакций привыкания и пристрастия.

Все снотворные средства оказывают угнетающее действие на синаптическую передачу импульсов в центральную нервную систему. Причем, снотворные средства с ненаркотическим типом действия избирательно угнетают отдельные структуры мозга. А снотворные наркотического типа действия оказывают общее угнетающее действие на центральную нервную систему, то есть действуют неизбирательно.

Для того чтобы было понятно действие снотворных средств вспомним структуру нормального сна. Нормальный физиологический сон неоднороден по своей структуре. Выделяют две основные фазы сна: «медленный сон», который составляет 75-80% от общего сна; «быстрый сон», который составляет 20-25% от общего сна. В течение сна идет чередование «медленного» сна (ортодоксального) и «быстрого» сна (парадоксального). Чередование их идет через каждые примерно 80-90 минут. Это можно проследить на электроэнцефалограмме. Для «медленного» сна характерны медленные волны, дельта высокоамплитудные и «веретена». Для «быстрого» сна характерны α-волны низкоамплитудные, высокочастотные. В этот период происходит быстрое движение глазных яблок (PEM-rapid eye movement»). Человек видит сны. Последовательность этих фаз регулируют следующие медиаторы: серотонин (основной фактор, который индуцирует сон!), мелатонин (гормон гипофиза, фактор, который обеспечивает синхронизацию фаз сна). Другие факторы: ГАМК, энкефалины и эндорфины, пептид дельта-сна, ацетилхолин, дофамин, адреналин, гистамин.

Сон, который возникает при действии снотворных средств, отличается от физиологического сна. Это различие касается фазы «быстрого» сна. После дачи снотворного средства: медленнее наступает «быстрый сон», то есть удлиняется латентный период наступления «быстрого» сна, укорачивается продолжительность «быстрого» сна, при отмене снотворного средства наступают обратные явления: латентная фаза «быстрого» сна укорачивается, а длительность самой фазы «быстрого» сна удлиняется (кошмарные сны). Таким образом, большинство снотворных средств нарушают соотношение между «быстрой фазой» и «медленной фазой» сна, то есть влияют на структуру сна. Больше всего это касается барбитуратов, в меньшей степени бензодиазепинов, а еще меньше это выражено у золпидема и зопиклона. Хлоралгидрат практически не вызывает изменений в структуре сна.

Снотворные бензодиазепинового ряда. В настоящее время снотворные бензодиазепинового ряда вышли на первое место среди других снотворных по безопасности применения и вытеснили многие другие группы снотворных средств. Бензодиазепины обладают выраженным анксиолитическим (то есть противотревожным) действием, а также седативным, противосудорожным, миорелаксантным действием. Некоторые бензодиазепины (например, нитразепам) обладают также хорошим снотворным эффектом.

Механизм действия. Анксиолитическое и снотворное действие бензодиазепинов обусловлено влиянием на лимбическую систему и активирующую ретикулярную формацию ствола мозга. В этих системах бензодиазепины возбуждают так называемые бензодиазепиновые рецепторы (BZ) или омега-рецепторы. «BZ»-рецепторы образуют единый комплекс ГАМК-рецепторами, которые связаны с хлорными каналами. В нормальных условиях ГАМК связывается с ГАМК-рецепторами, и это вызывает открытие «хлорного канала». Отрицательно заряженный ион хлора проникает в клетку и вызывает гиперполяризацию мембраны. Отсюда – импульс не проходит, и усиливаются тормозные процессы. Бензодиазепины связываются с «BZ»-диазепиновыми рецепторами (аллостерическое взаимодействие), которые находятся на ГАМК-рецепторном комплексе и стимулируют их («BZ»-рецепторы). Это сопровождается повышением чувствительности ГАМК-рецепторов к γ-аминомасленной кислоте, что ведет в свою очередь к усилению тормозных процессов в головном мозге, а именно: в лимбической системе, в активирующей ретикулярной формации (там ослабляется поток импульсов и ослабляется возбуждение в центральной нервной системе. Это сопровождается облегчением засыпания и удлинением сна. Из группы бензодиазепинов наибольшим снотворным эффектом обладает нитразепам. У других бензодиазепинов снотворный эффект несколько слабее.

По длительности снотворного эффекта бензодиазепины делят на: короткодействующие (менее 6 часов) – мидазолам (дормикум), среднего действия (6-8 часов) – нитразепам, длительного действия (более 8 часов) – флунитразепам. Такое деление снотворных имеет практическое значение. Например, если больной плохо засыпает, то дают снотворное короткого действия. Если человек засыпает быстро, но среди ночи просыпается и не может уснуть, то предпочтительно снотворное среднего или длительного действия. Тут много разных вариантов. Рассмотрим некоторые представители этой группы (бензодиазепинов).

Нитразепам (эуноктин, радедорм). Нитразепам является производным бензодиазепинов, синтезирован в 1963г. Препарат хорошо всасывается, биодоступность высокая при приеме внутрь (95%). Частичный метаболизм идет в печени. Выводится с мочой. Сон наступает через 20-40 минут и длится 6-8 часов. Естественная структура сна мало изменяется. Другие виды действия нитразепама: противосудорожный (используют при эпилепсии), миорелаксантное действие, транквилизирующее (противотревожное), пролонгирует действие спирта, потенцирует действие других снотворных, наркотических анальгетиков. Антагонист-флумазенил. Побочное действие: синдром «отдачи» (но не тяжелый), сонливость, вялость. Противопоказания: беременность, тяжелая миастения, заболевания печени, почек, лекарственная зависимость, нельзя водителям машин, точные работы.

Теперь рассмотрим снотворные средства других химических групп – зопиклон, золпидем. Эти препараты не являются бензодиазепинами, но по механизму действия очень близки к ним. Они избирательно взаимодействуют с одним из подтипов ГАМК-рецепторов. Действие зопиклона наступает быстро, через 20-30 минут. Длительность действия – 6-8 часов. По сравнению с нитразепамом эти препараты несколько слабее в отношении снотворного действия. Побочные эффекты: тошнота, горький вкус во рту. Противопоказания: беременность, лактация, дети до 15 лет.

Блокаторы H₁-гистаминовых рецепторов в основном применяются как противоаллергические средства. То есть препараты, которые проникают в центральную нервную систему (как, например, димедрол, доксиламин), они обладают выраженным снотворным эффектом. Из всех блокаторов H₁-гистаминовых рецепторов в качестве снотворного средства используют в настоящее время – доксиламин. Механизм действия, по-видимому, связан с блокадой H₁-гистаминовых рецепторов головного мозга. Препарат назначают внутрь по 15-25 мг за 15-30 минут до сна. Положительным действием является то, что он не изменяет качество сна, однако он обладает некоторым М-холинолитическим действием и может вызвать: сухость во рту, нарушение аккомодации, запоры, нарушение мочеиспускания. Поэтому есть противопоказания к препарату: глаукома, гиперплазия предстательной железы. Помимо этих противопоказаний не рекомендуют назначать доксиламин: детям до 15 лет, во время кормления грудью.

Снотворные с наркотическим типом действия. Барбитураты – производные барбитуровой кислоты. Исторически барбитураты явились первыми снотворными средствами. Но из-за большого количеств побочных эффектов многие барбитураты сняты с производства. Остались: фенобарбитал, этаминал-натрий в порошке (сняты таблетки по 0,1).

Барбитуровая кислота синтезирована в 1864г Адольфом Байером в Нидерландах. Название кислоты происходит от слова «Barbare» (Святая), в день памяти этой святой Байер осуществил синтез этой кислоты. Вторая часть слова – urea – мочевина (производное мочевины). Сама барбитуровая кислота не обладает снотворным эффектом, а производные этой кислоты являются снотворными средствами.

Первый снотворный препарат этой группы был веронал. Веронал был синтезирован в 1903г немецкими фармакологами Э. Фишером и И. Мерингом. Они дали название веронал в честь итальянского города Вероны, где в трагедии Шекспира «Ромео и Джульетта» - главная героиня Джульетта принимала раствор с сильным снотворным эффектом.

Фармакокинетика фенобарбитала. Фенобарбитал почти не растворим в воде, и выпускается в виде таблеток и порошков. После всасывания из желудочно-кишечного тракта препарат поступает сначала, в печень, а потом в общий круг кровообращения, где на 40-60% связывается белками плазмы крови. Метаболизм идет в печени с помощью микросомальных ферментов. При многократном назначении фенобарбитала наступает индукция м.ф.п. Этот феномен имеет клиническое значение. Например, если совместно с фенобарбиталом назначать другой препарат, метаболизирующий в печени тоже с помощью микросомальных ферментов, то может наступить ускорение биотрансформации этого вещества и эффект его снизится. Выделение фенобарбитала и его метаболитов происходит с мочой.

Фармакодинамика фенобарбитала. Эффекты фенобарбитала: малые дозы (0,01-0,03) вызывают успокаивающее действие и некоторое расслабление гладкой мускулатуры, средние дозы (0,1) – сон, который наступает через 30-60 минут после приема внутрь. Продолжительность сна – 8-12 часов.

Механизм действия барбитуратов. Барбитураты взаимодействуют со специфическими рецепторами (барбитуратные рецепторы) на комплексе: «ГАМК-рецептор + хлорный канал». Причем участок связывания барбитурата с ГАМК-рецептором отличается от участка связывания с бензодиазепиновыми рецепторами. А дальше – возбуждение барбитуратных рецепторов приводит к открытию хлорных каналов и к гиперполяризации мембраны. Считают, что у барбитуратов есть еще другие механизмы действия. Барбитураты взаимодействуют с мембраной нейрона и вызывают изменение ее проницаемости для ионов натрия, калия, кальция. В механизме действия барбитуратов имеет значение изменение функции медиаторов в головном мозге: ограничивается выход из депо ацетилхолина (активирующий медиатор), проявляется антагонизм в отношении глутамата (возбуждающего медиатора).

Показания к применению: как снотворные средства, как успокаивающие средства, при спазмах гладкой мускулатуры, для лечения эпилепсии, для профилактики и лечения желтухи новорожденных. В этом случае используют феномен индукции микросомальных ферментов с помощью фенобарбитала. А индуцированные ферменты будут быстрее разрушать плодный (фетальный) билирубин, который вызывает желтуху у новорожденных.

Недостатки фенобарбитала: отрицательный симптом последействия: вялость, апатия, оглушенность после сна, нельзя назначать водителям машин; нарушение структуры сна при многократном применении, может наступить феномен «отдачи»: бессонница, тревога, раздражительность; физическая и психическая зависимость. Побочные явления: аллергия, падение артериального давления, депрессия, неврологические расстройства.

Форма выпуска: порошки и таблетки 0,05; 0,1, комбинированные таблетки (беллотаминал, белласпон, корвалол и другие).

Взаимодействие с другими препаратами: потенцирует действие многих угнетающих средств, особенно опасно сочетание с алкоголем; индукция микросомальных ферментов печени с помощью фенобарбитала, ослабляет действие одновременно принятых других лекарственных препаратов (кортикостероиды, антикоагулянты и другие).

Острое отравление. Часто наступает при попытке к самоубийству или при неправильном применении. Симптомы отравления: кома (от нескольких часов до 6 суток), резкое угнетение всех рефлексов, дыхание редкое, поверхностное, артериальное давление падает (пульс рефлекторно учащается), зрачки сначала сужены, а при гипоксии – расширяется, температура падает, цианоз, смерть от паралича дыхательного центра.

Помощь при отравлении барбитуратами зависит от тяжести отравления. В легких случаях: удалить еще не всосавшийся яд из организма (промыть желудок с перманганатом калия и дать активируемый уголь, слабительное), обменное переливание крови, искусственная вентиляция легких, аналептики (бемегрид). В тяжелых случаях в первую очередь следует обратить внимание на дыхание и гипоксию: искусственная вентиляция легких, интубация и управляемое дыхание, через зонд промыть желудок, обменное переливание крови, не рекомендуют вводить аналептики, так как они могут вызвать аритмию. Необходима поддерживающая терапия, но не стимулирующая.

Противосудорожные средства – это лекарственные препараты, используемые для купирования судорог любой этиологии. Судороги могут быть: клонические (очаг возбуждения в моторных зонах головного мозга), например, отравление аммиаком, пикротоксином, коразолом; тетанические (очаг возбуждения в спинном мозге), классический пример – отравление стрихнином; генерализованные судороги, например, при гипертермии, нейротоксикозе, при инфекциях, при нарушении обменных процессов (сахарный диабет).

Судорожное состояние у человека необходимо немедленно устранить, так как это опасно для жизни. Для этого надо выяснить причину и воздействовать этиотропными препаратами. Например, если судороги на почве гипогликемии – надо ввести глюкозу. Если судороги от недостатка функции паращитовидных желез – назначают препараты кальция. Однако в арсенале лекарственных средств должны быть препараты, устраняющие судороги любой этиологии. То есть, препараты, угнетающие синаптическую передачу импульсов во многих отделах центральной нервной системы.

Противосудорожным действием могут обладать препараты разных фармакологических групп: бензодиазепины (диазепам), натрия оксибутират (производные ГАМК), ингаляционные и неингаляционные наркозные средства, хлоралгидрат (редко, в клизмах со слизью), магния сульфат (инъекции), лидокаин (для устранения судорог у детей), миорелаксанты, фентанил + дроперидол (нейролептаналгезия).

Часто под термином «противосудорожные средства» называют препараты, применяемые для лечения эпилепсии и болезни Паркинсона. Это не совсем правильный и подходящий термин, но так уж принято их называть. Эти препараты, то есть препараты для лечения эпилепсии и паркинсонизма будут рассмотрены в другом разделе.

Седативные (успокаивающие) средства. От латинского слова «sedatio» означает «успокоение». Успокаивающие средства усиливают процессы торможения в центральной нервной системе (коре больших полушарий). Одновременно ослабляются процессы возбуждения в коре больших полушарий. В результате – они регулируют высшую нервную деятельность и другие функции центральной нервной системы, например, облегчается наступление естественного сна.

Назначают седативные средства при неврозах, истерии. Как правило, невротические состояния наступают на фоне ослабления процессов торможения и усиления процесса возбуждения в больших полушариях головного мозга. В этих случаях седативные средства будут регулировать эти процессы. К седативным средствам относят бромиды и растительные седативные средства: валериана, пустырник, шлемник, пассифлора.

Бромиды (бромид натрия и бромид калия). Механизм седативного действия бромид был установлен И.П. Павловым и его учениками. В 1924 году в Ленинграде во время наводнения была залита водой «камера молчания», где находились подопытные собаки с выработанными условными рефлексами. У собак нарушились дифференцировка, и тормозные раздражители стали вызывать возбуждение. И.П. Павлов предложить лечить собак бромидами, чтобы устранить эти невротические состояния. Эффект был ошеломляющий: лечение бромидами быстро восстановило утраченные рефлексы, но дозы бромидов должны были быть индивидуальными. При сильном типе требовались большие дозы, при слабом – малые дозы препарата. Бромиды хорошо всасываются из кишечника, создают высокую концентрацию в крови и межклеточной жидкости, плохо проникают в клетки. Способны кумулировать. Выделяются бромиды через почки с мочой. Реабсорбция анионов брома и хлора в почечных канальцах идет по конкурентному принципу. Этот факт используют при лечении отравления бромидами: чтобы усилить выделение брома из организма дают 3-4 литра жидкости с 5-10 грамм поваренной соли. В этом случае начнет преобладать реабсорбция из почечных каналов ионов хлора (по конкурентному типу) и бром будет выделяться с мочой.

Хроническое отравление бромидами: сонливость, ослабление памяти, галлюцинации, бред, запоры, конъюнктивит, насморк, угреватая сыпь (бромодерма).

Лечение: отменить бромиды, насытить организм хлоридами, дать возбуждающие средства (кофеин).

Дата добавления: 2015-08-29