Главный комплекс гистосовместимости.

ГЛАВНЫЙ КОМПЛЕКС ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ.

Главный комплекс гистосовместимости - это группа генов и кодируемых ими антигенов клеточной поверхности, которые играют важнейшую роль в распознавании чужеродного и развитии иммунного ответа.

Главный комплекс гистосовместимости человека получил название HLA (Human leukocyte antigen). HLA был открыт в 1952 г. при изучении антигенов лейкоцитов. Антигены HLA представляют собой гликопротеиды, находящиеся на поверхности клеток и кодируемые группой тесно сцепленных генов 6-й хромосомы. Антигены HLA играют важнейшую роль в регуляции иммунного ответа на чужеродные антигены и сами являются сильными антигенами. Р.Цинкернагель и П.Дохерти, открыли в 1973—1974 гг. природные функции белков МНС — представлять для распознавания пептидные антигены для Т-лимфоцитов.

Продукты генов локусов MHC-I — мембранные белки, конститутивно экспрессированные на всех ядросодержащих клетках тела, но в разных количествах на клетках различных гистотипов: больше всего этих молекул на лимфоцитах и лейкоцитах.
МНС-2 — тоже мембранные молекулы, но экспрессированы не на всех, а только на некоторых гистотипах клеток — преимущественно на дендритных клетках, В-лимфоцитах, моноцитах/макрофагах, эндотелии сосудов. Первые 3 типа клеток относят к так называемым профессиональным антигенпредставляющим клеткам — это дендритные клетки, В-лимфоциты и макрофаги, поскольку на этих клетках, кроме молекул МНС-II и I, экспрессируются все необходимые корецепторные молекулы и цитокины, достаточные для активации Т-лимфоцита к иммунному ответу.

Каждый локус MHC-I кодирует полипептидную цепь, обозначаемую традиционно «а». Цепь а тяжёлая, имеет 3 внеклеточных домена (α1, α2, а3), трансмембранный участок и цитоплазматический участок. С внеклеточными α-доменами ассоциирована легкая полипептидная цепь, называемая b2-микроглобулином. Микроглобулин β2 кодируется геном, не сцепленным с МНС. Домены α1 и а2 формируют углубление размером около 2,5 нм. Именно в этом углублении располагается пептид-антиген, предназначенный для распознавания Т-лимфоцитом. Пептид ни в коем случае не сорбируется на МНС извне клетки, а конъюгирует-ся с α-цепью внутри клетки.
MHC-I связывает пептиды длиной 8—10 аминокислотных остатков.

Поэтому важно посчитать, сколько же вариантов МНС имеет каждый отдельный человек, так как только на те пептиды, которые способны связать МНС особи, данная особь потенциально способна развить защитный иммунный ответ. Если же некий антиген не связывается ни с одним вариантом МНС из тех, которыми располагает особь, то против этого антигена не будет иммунного ответа, организм беззащитен перед таким антигеном. Отсюда понятно, что генетический контроль иммунного ответа сильно зависит не только от генов, специально экспрессирующихся в лимфоцитах и антигенпредставляющих клетках, но и от генов, экспрессирующихся во всех клетках организма, — МНС. Исключение составляют безъядерные зрелые эритроциты: на них нет ни MHC-I, ни МНС-2.

Белки МНС-II класса представляют собой мембранные молекулы — гетеродимеры из двух трансмембранных гликопротеинов: α-цепь и b-цепь. Внеклеточная часть каждой цепи имеет два домена. Пептидсвязывающий клефт (щель Бьоркмана) формируют совместно а- и β-домены и в отличие от «клефта» MHC-I «клефт» MHC II открыт с обеих сторон. Стереохимическая открытость «клефта» МНС-2 позволяет связывать более длинные пептиды, чем в случае MHC-I, — до 30 остатков аминокислот.

(!!!) Молекулы MHC-I представляют для распознавания Т-лимфоцитам внутриклеточно синтезированные пептидные антигены.
В плане защиты от инфекций этот механизм работает применительно в первую очередь к вирусным, а также бактериальным внутриклеточным инфекциям. Поэтому CD8* Т-лимфоциты «рассчитаны» в первую очередь на обеспечение противовирусной защиты, так как в комплексе с MHC-I именно и только CD8 Т-лимфоциты распознают пептидные антигены.

В отсутствие инфекций молекулы МНС-1 и МНС-2 формируют комплексы с эндогенными (собственными) пептидами.

Стабильное связывание антигена молекулами МНС внутри клетки при формировании собственной конформации, а не простая сорбция из раствора антигена снаружи уже экспрессированными на мембране молекулами МНС, обеспечивает направление Т-лимфоцитарного иммунитета на реально инфицированные клетки тела.

Дата добавления: 2015-08-28