Читайте также:
|
Интервал Q-T на поверхностной электрокардиограмме отражает общую продолжительность деполяризации и ре-поляризации потенциала действия желудочков. При синдроме удлиненного интервала Q-T происходит удлинение фазы реполяризации [Khan I.A., 2002].
Потенциал действия в миокарде желудочков - временный период, продолжительность которого обычно не превышает 450 мс [Kass R.S. et al., 2003]. Значительная продолжительность потенциала действия в миокарде желудочков необходима для контроля сокращения и предупреждения преждевременного возбуждения. Потенциалы действия кардиомиоцитов являются результатом проницаемости клеточной мембраны для конкретных ионных потоков, активирующихся и инактивирующихся в разные фазы потенциала действия [Snyders D.J., 1999]. Постоянный транспорт ионов через мембрану и тонкий баланс между различными ионными потоками обеспечивают работой многие трансмембранные ионно-селективные каналы.
Калиевые исходящие ионные токи поддерживают мембранный потенциал покоя и оказываются вовлеченными практически во все фазы потенциала действия (рис. 16.1). Известно не менее 80 генов, кодирующих калиевые каналы нематоды C. elegants, при этом предполагается, что у млекопитающих их может быть гораздо больше. Однако известно лишь около десятка генов калиевых каналов, мутации в которых приводят к развитию заболеваний у человека.
Рис. 16.1. Три основных ионных канала (INa, IKr, IKs) и гены, ответственные за желудочковый потенциал действия (AP) (Moss A.J., Kass R.S., 2005). Фазы: 0 - пик быстрой деполяризации, является результатом входящего натриевого тока INa(SCN5A); 1 - фаза быстрой реполяризации после пика, обусловленная главным образом исходящим током ионов хлора; 2 - плато-фаза, являющаяся результатом баланса между входящими токами натрия и кальция и исходящими хлорным и быстро активирующимся калиевым IKi (KCNH2+KCNE2); 3 - фаза быстрой деполяризации, обусловленная медленно активирующимся исходящим калиевым током IKs (KCNQ1+KCNE1); 4 - период между максимальной реполяризацией и началом следующего потенциала действия.
Калиевые каналы, формирующие исходящие ионные токи, - ге-теротетрамеры. Они образованы в результате взаимодействия α- и β -субъединиц. Субъединица а состоит из 6 трансмембранных доменов (S1-S6), концов NиC (амино- и карбокси-), расположенных вну-триклеточно (рис. 16.2). Непосредственно проводящий путь канала (P-регион) расположен между S5- и S6-доменами и образован приблизительно 20 аминокислотами [Snyders D.J., 1999].
Рис. 16.2. Схема строения мономера калиевого канала (Snyders D.J., 1999).
Внеклеточные участки P-петли образуют селективный фильтр, определяющий проницаемость ионов калия. Другой важный компонент калиевого канала - потенциалзависимый чувствительный центр, образованный доменом S4 [Snyders D.J., 1999]. При деполяризации происходит перемещение домена S4 наружу, что вызывает конфор-мационные изменения и приводит к открытию «ворот» канала и его активации. При этом регистрируется выходящий калиевый ток задержанного выпрямления (IKs). Максимальная амплитуда этого тока регистрируется в фазу 4 потенциала действия. Очень медленно активирующийся калиевый ток, определяющий задержанное выпрямление (IKs), кодируемый геном KCNQ1, важен для поддержания адекватной продолжительности потенциала действия по отношению к частоте сердечных сокращений, а также для поддержания калиевого гомеоста-за во внутреннем ухе. Быстро активирующийся компонент калиевого тока с задержанным выпрямлением IKr вносит наибольший вклад в процессы реполяризации в миокарде. Он регистрируется в течение почти всего потенциала действия, но максимальная интенсивность его - в фазы 2 и 3 потенциала действия.
Субъединица а потенциалзависимого калиевого канала, отвечающего за быстро активирующийся ток I кодируется геном KCNH2. Подобно
KCNQ1, эта субъединица для полноценной работы формирует комплексы с β-субъединицами. Выделяют несколько подклассов β-субъединиц (Kvβ1-Kvβ4), кодируемых разными генами [Snyders D.J., 1999].
Для формирования сердечного потенциала действия важны β-субъ-единицы, кодируемые генами KCNE1 и KCNE2. Субъединица KCNE1 может формировать калиевые каналы как в ассоциации сKCNQ1, так и KCNH2. Субъединица, которая кодируется геном KCNE2, образует комплексы только сKCNH2.
KCNQ1/KCNE1-калиевые каналы представляют собой макромолеку-лярные сигнальные комплексы: в соединении карбокси-терминальными доменами каналов - адаптерные протеины [Kass R.S. et al. 2003], с которыми по очереди связываются регуляторные энзимы: протеинкиназа А (PKA) и протеинфосфатаза 1 (PP1). Таким образом, KCNQ1/KCNE1-калиевые каналы через адаптерные протеины привлекают энзимы, которые могут оказывать различное регулирующее влияние на активность канала путем фосфорилирования или дефосфорилирования серина в этом аминотерминальном домене. Стимуляция в-адренорецепторов в сердце приводит к PKA-зависимому фосфорилированию множества внутриклеточных целей (L-типа кальциевых каналов; калиевых каналов, кодируемых генами KCNQ1/KCNE1; рианодиновых рецепторов) в кардиомиоцитах. Когда KCNQ1/KCNE1-комплекс разрушен (вследствие мутаций в данных генах), нарушается регуляция канала и возникает дисбаланс в контроле потенциала действия в желудочках сердца, приводящий к повышенному риску развития аритмий. Так как другие цели PKA, такие как рианодиновый рецептор саркоплазматиче-ского ретикулума, L-тип кальциевых каналов, образуют независимые макромолекулярные сигнальные комплексы, то избирательное разрушение KCNQ1/KCNE1 сигнального комплекса может разрушить сигнальный домен только одного данного гена [Kass R.S. et al., 2003]. Идентификация KCNQ1/KCNE1 сигнального комплекса объяснила механизм влияния симпатической нервной системы на продолжительность потенциала действия кардиомиоцита через ток задержанного выпрямления IKs, частично связав две основные патогенетические теории наследственного синдрома удлиненного интервала Q-T. Окончательно не ясна молекулярная связь между симпатическим отделом нервной системы и электрическим сигналом в желудочках сердца.
Потенциалзависимые натриевые каналы необходимы для генерации возбуждения в нейронах, кардиомиоцитах и волокнах скелетной мускулатуры. Они являются гетеромерными образованиями, состо
ящими из α-субъединицы и β-субъединиц (β1 и β2). β2-субъединица входит в структуру канала только в нервных волокнах [Balser J.R., 1999]. Функциональная роль β1-субъединицы в сердце изучена до настоящего времени недостаточно. Субъединица а образована 4 гомологичными доменами (I-IV), каждый из которых состоит из 6 трансмембранных сегментов (S1-S6). P-регион (так же как и в калиевых каналах) расположен между S5 и S6 доменами. Структура P-петли (в отличие от калиевого канала) отличается в каждом из 4 доменов α-субъединицы. В норме натриевые каналы открываются только на короткое время, чтобы пропустить входящий натриевый ток, деполяризующий мембрану. Затем этот канал быстро закрывается и остается в таком положении на всем протяжении потенциала действия. Классически активация натриевых каналов связана с продолжительностью процесса деполяризации в сердце и соответствует комплексу QRS на ЭКГ. В результате мутаций в гене SCN5A (в случае удлинения интервала Q-T) формируется поздний натриевый ток, отсутствующий в норме, что обусловлено дефектом инактивации [Wang D.W. et al., 1993]. Таким образом, происходит замедление процесса реполяризации желудочков (удлинение интервала Q-T). В настоящее время считается, что за развитие типичных клинических проявлений синдрома удлиненного интервала Q-T ответственны не менее 13 [Moss A.J. et al., 2005; Antzelevitch C. et al., 2006] различных генов (табл. 16.1).
Таблица 16.1. Гены, ответственные за развитие синдрома удлиненного интервала Q-T
| Локализация | Фенотип | OMIM | Ген/локус |
| 3p25.3 | Long QT syndrome-9 | CAV3, LGMD1C, LQT9 | |
| 3p22.2 | Long QT syndrome-3 | SCN5A, LQT3, VF1, HB1, SSS1, CMD1E, CDCD2 | |
| 4q25-q26 | Long QT syndrome-4 | ANK2, LQT4 | |
| 4q25-q26 | Cardiac arrhythmia, ankyrin-B-related | ANK2, LQT4 | |
| 7q21.2 | Long QT syndrome-11 | AKAP9, YOTIAO, AKAP450 | |
| 7q36.1 | {Long QT syndrome-2, acquired, susceptibility to} | KCNH2, LQT2, HERG, SQT1 | |
| 7q36.1 | Long QT syndrome-2 | KCNH2, LQT2, HERG, SQT1 | |
| 11p15.5-p15.4 | Long QT syndrome-1 | KCNQ1, KCNA9, LQT1, KVLQT1, ATFB3,SQT2 | |
| 11p15.5-p15.4 | {Long QT syndrome 1, acquired, susceptibility to} | KCNQ1, KCNA9, LQT1, KVLQT1, ATFB3,SQT2 | |
| 11q23.3 | Long QT syndrome-10 | SCN4B |
Окончание табл. 16.1
| Локализация | Фенотип | OMIM | Ген/локус |
| 11q24.3 | Long QT syndrome 13 | KCNJ5, GIRK4, KATP1, LQT13 | |
| 12p13.33 | Timothy syndrome Long QT syndrome- 8 | CACNA1C, CACNL1A1, CCHL1A1, TS | |
| 12p11.1 | {Acquired long QT syndrome, reduced susceptibility to} | ALG10, KCR1 | |
| 17q24.3 | Long QT syndrome-7 | KCNJ2, HHIRK1, KIR2.1, IRK1, LQT7,SQT3, ATFB9 | |
| 20q11.21 | Long QT syndrome 12 | SNT1, LQT12 | |
| 21q22.11 | Long QT syndrome-6 | KCNE2, MIRP1, LQT6, ATFB4 | |
| 21q22.12 | Long QT syndrome-5 | KCNE1, JLNS, LQT5, JLNS2 |
Тем не менее мутации были идентифицированы только у 50-70% больных с наследственным синдромом удлиненного интервала Q-T [Langen I. et al., 2003; Phillips J.R. et al., 2001], что предполагает существование других генов, связанных с данным синдромом.
Молекулярно-генетические варианты заболевания встречаются в популяции с разной частотой. Поданным A.D. Krahn (The Canadian SADS foundation), X.H. Wehrens и соавт. (2002), I. Langen и соавт. (2003), до 42% всех случаев наследственного синдрома удлиненного Q-T связаны с мутациями в гене KCNQ1 (LQT1), в 45% случаев синдрома детерминирует ген KCNH2 (LQT2), 8% - ген SCN5A (LQT3), 3% - ген KCNE1 (LQT5) и 2% - ген KCNE2 (LQT6). Частоты случаев наследственного синдрома удлиненного интервала Q-T, связанных с
мутациями в генах ANK2 (LQT4), KCNJ2 (LQT7) и CACNA1 (LQT8), не
известны. По данным L. Zhang и соавт. (2000) и C. Napolitano и соавт. (2000), около 3% пациентов имели по 2 мутации в различных генах (KCNQ1, KCNH2, SCN5A).
Наибольшее число публикаций посвящено исследованиям генов KCNQ1 (KvLQT1) и KCNH2 (HERG), в которых обнаружено большинство мутаций (около 87%). Впервые ген KCNQ1 выявил M. Keating и соавт (1991). Данный ген локализован на хромосоме 11р15.5 и расположен вблизи локуса Harvey-ras-1. Он ответствен за развитие первого молекулярно-генетического варианта наследственного синдрома удлиненного интервала Q-T (LQT1). Продукт гена KCNQ1 - α-субъединица калиевого канала, определяющая медленно активирующийся компонент выходящего калиевого тока с задержанным выпрямлением (IKs) и образующая полноценно работающий калиевый канал в ассоциации с белком, кодируемым геном KCNE1. Генная организация KCNQ1 была частично описана M.P. Lee и соавт. (1997) и дополнена N. Neyroud и соавт. (1997). Установлено, что ген KCNQ1 протяженностью 400 тыс. пар нуклеотидов состоит из 19 экзонов [Haack B. et al., 2004]. К настоящему времени в гене KCNQ1 описано более 109 различных мутаций, а с учетом встречаемости одной мутации в различных неродственных семьях - более 209.
Из описанных различных мутаций миссенс-мутации составляли 75,2%, делеции - 4,6%, инсерции и делеции, приводящие к сдвигу рамки считывания, - 10,1%, нонсенс-мутации - 3,7%, мутации сплайсинга - 6,4%. Среди миссенс-мутаций описаны более частые, встречающиеся в нескольких неродственных семьях более чем у 5 пробандов. Эти мутации вызывают замены аминокислот: G168R- область белка S2, A341V - область белка S6, G314S - пора, V254M в ассоциации с полиморфизмомA572D - область белка S4-S5. Миссенс-мутация G589D (C-терминальный участок) была идентифицирована в финской популяции [Piippo K. et al., 2001] в 36 неродственных семьях (в гетерозиготном состоянии у 114 пробандов с синдромом Романо-Уорда и 282 их родственников из 34 неродственных семей, в гомозиготном состоянии у 2 пробандов с синдромом Джервелла-Ланге-Нильсена из 2 неродственных семей). Данная мутация, по данным К. Piippo и соавт. (2001), обусловливала развитие наследственного синдрома удлиненного интервала Q-T примерно у 30% финнов с LQTS. Среди других типов мутаций описана лишь одна часто встречающаяся мутация -L191fs281X (область белка S2-S3), идентифицированная у 7 пробандов из неродственных семей [Tyson et al., 1997; Tranebjaerg et al., 1999]. Фенотипические проявления миссенс-мутаций зависят от природы соответствующих аминокислотных замен в белке и от функциональной значимости того домена, в котором произошла данная замена. Замены аминокислот в активных центрах белков могут привести к полной потере его функции. Наибольшее количество мутаций в гене KCNQ1 локализовано в доменах S2, S2-S3, S4-S5, P (поре), S6, C-терминальном участке [Splawski I. и соавт., 2000]. По данным С. Donger и соавт. (1996), у больных с наследственным синдромом удлиненного интервала Q-T (LQT1) мутации, локализованные в трансмембранных доменах белка S2-S3, S4-S5, P (пора), S6 ассоциировались с более тяжелым течением заболевания (особенно в поре и петле S4-S5), чем мутации, локализованные в C-терминальном участке, что, вероятно, связано с различным нарушением функции мутантного белка [Donger C. et al., 1996]. Схожие результаты были представлены и в исследовании (включены 66 паци
ентов с LQT1) W. Shimizu и соавт. (2004), продемонстрировавшем, что мутации в трансмембранных доменах белка ассоциированы с более высоким риском синкопе, ВСС и более высокой чувствительностью к симпатической стимуляции, чем мутации в С-терминальном участке [Shimizu W.et al., 2004]. Противоположные результаты были получены W. Zareba и соавт. (2003). В их работе, представлявшей результаты обследования 294 пациентов с LQT1, не было найдено значимых различий в клиническом течении, электрокардиографических параметрах у больных в зависимости от локализации мутаций (область белка до поры, включая N-терминальный участок; пора; область белка после поры, включая C-терминальный участок). Различия в полученных результатах, вероятно, отчасти можно объяснить популяционно-обусловленной генетической гетерогенностью [Moss A.J. et al., 2005].
Мутации в гене KCNQ1 проявляют себя, как правило, по типу «loss of function*, либо оказывают доминант-негативный эффект [Franqueza L. et al., 1999]. Когда мутантные варианты KCNQ1 экспрессируются самостоятельно или совместно с аллелями дикого типа в ооцитах или других клеточных линиях, они, как правило, демонстрируют эффект «loss of function**, т.е. угнетение IKs в клетках, несущих мутацию. Описаны мутации, которые дают доминант-негативный эффект, т.е. при совместной экспрессии мутантного и интактного белка суммарное снижение тока IKs превышает 50%.
Если мутация оказывает доминант-негативный эффект, то наличие даже одной мутантной субъединицы в составе калиевого канала может тотально заблокировать его функцию, и пропускать ионы калия будут только каналы, не содержащие ни одной мутантной субъединицы. Так ведет себя большинство миссенс-мутаций, локализующихся в доменах белка S4-S6, при этом даже такой минимальной активности каналов достаточно для поддержания калиевого гомеостаза во внутреннем ухе и, следовательно, для нормального слуха. Однако если у больного оба аллеля несут мутации, отмечается более выраженное снижение уровня калиевого тока (IKs). Это дополнительно приводит к нарушению калиевого гомеостаза во внутреннем ухе и, как следствие, сочетанию выраженного удлинения интервала Q-T с врожденной двусторонней нейро-сенсорной глухотой (синдром Джервелла-Ланге-Нильсена). Однако у пробандов были описаны мутации, в частности S225L (домен белка S4),Y281C (S5), A300T (S5-пора), A525T (C-терминальный участок), R533W (C-терминальный участок), которые в гомозиготном состоянии приводили к развитию наследственного синдрома удлиненного интервала Q-T без нарушения слуха - аутосомно-рецессивное наследование синдрома Романо-Уорда [Priori S.G. et al., 1998]. У обоих родителей, не имеющих клинически синдрома удлиненного интервала Q-T, были выявлены те же мутации, но в гетерозиготном состоянии. Priori S.G. и соавт. (1998) была высказана гипотеза, согласно которой спектр генетической передачи заболевания может быть выше, чем предполагается, и включать мягкие мутации с дозозависимым эффектом, при которых клинические проявления возникают при «двойной дозе» аллеля - в гомозиготном состоянии. Вероятно, эти мутации, реализуясь по типу «loss of function», приводят к менее значительному снижению уровня калиевых токов. Кроме того, описаны семьи, в которых пробанд с клиническим синдромом Джервелла-Ланге-Нильсена унаследовал один мутантный аллель от родителя, имеющего синдром Романо-Уорда, а в другом аллеле произошла мутация de novo. Таким образом, важную роль в клинической манифестации наследственного синдрома удлиненного интервала Q-T играет доза мутантного гена, и в этом контексте грань между синдромом Романо-Уорда и синдромом Джервелла-Ланге- Нильсена представляется условной. Существование таких «мягких» мутаций может частично объяснить выраженный внутрисемейный полиморфизм наследственного синдрома удлиненного интервала Q-T.
Другим частым вариантом наследственного синдрома удлиненного интервала Q-T является второй молекулярно-генетический вариант (LQT2), который детерминирован геном HERG - Human Ether-ago-go-Related Gene (KCNH2), впервые описанным J.E. Warmke и B. Ganetsky (1994). Ген KCNH2 локализован на 7 хромосоме, имеет протяженность 19 тыс. пар нуклеотидов и состоит из 16 экзонов [Haack B. et al., 2004]. Белковым продуктом данного гена является а-субъединица калиевого канала, определяющего быстро активирующийся компонент выходящего калиевого тока с задержанным выпрямлением (IKr). Полноценно работающий калиевый канал формируется только при взаимодействии α-субъединицы калиевого канала и β-субъединицы, β-субъединица кодируется геном KCNE2. К настоящему времени описано более 138 мутаций, и только для 95 из них указано общее количество пробандов (n = 122), у которых данные мутации были идентифицированы. Из описанных 138 мутаций миссенс-мутации составляли 65,9%, делеции и дупликации (не ведущие к сдвигу рамки считывания) составляли 2,2%, мутации, ведущие к сдвигу рамки считывания (делеции, инсерции, дупликации), составляли 19,6%, нонсенс-мутации - 9,4%, мутации сплайсинга - 2,9%.
Наиболее часто (более чем у 5 пробандов) встречались: миссенс-мутация A561V (область белка S5), миссенс-мутация A614V (пора).
Остальные мутации встречались только у 1-2 пробандов. При этом не отмечено, чтобы какая-либо из «частых» мутаций встречалась преимущественно в одной этнической группе [Splawski I. et al., 2000].
Наибольшее количество мутаций в гене KCNH2 локализовано в доменах S5, S5-пора, поре, S6, cNBD,C- и N-терминальных участках.
Подобно KCNQ1, мутации в гене KCNH2 нарушают функционирование калиевого канала и снижают уровень тока IKr. Так же как и для мутаций в гене KCNQ1, мутации в гене KCNH2 приводят к нарушению функционирования белка по типу «loss of function* или оказывают доминант-негативный эффект [Splawski I. и соавт., 2000; Snyders D.J., 1999].
Степень снижения IKr, как и IKs, зависит от локализации мутаций в гене KCNH2. Так, по данным A.J.Moss и соавт. (2002), у больных с LQT2 мутации в порообразующей области белка, кодируемого геном KCNH2, были ассоциированы с более тяжелым клиническим течением заболевания, чем мутации, локализованные в других областях данного белка.
Ген, ответственный за развитие третьего молекулярно-генетическо-го варианта наследственного синдрома удлиненного интервала Q-T (LQT3) - SCN5A, был картирован в 1995 г. Q. Wang и соавт., когда было установлено его достоверное сцепление с синдромом удлиненного интервала Q-T. Этот ген с высокой интенсивностью экспрессируется в миокарде и головном мозге, но не обнаруживается, например, в скелетных мышцах. Ген SCN5A протяженностью 80 kb состоит из 28 экзонов [Haack B. et al., 2004]. Продуктом экспрессии является а-субъединица натриевого канала. Мутации в гене SCN5A приводят к нарушению инактивации натриевых каналов и появлению персистирующего позднего входящего натриевого тока, отсутствующего в норме [Balser J.R., 1999; Wang D.W. et al., 1993]. К настоящему времени в гене SCN5A идентифицированы 32 мутации, из которых 26 вызывают развитие третьего моле-кулярно-генетического варианта наследственного синдрома удлиненного интервала Q-T. Примечательно, что 6 из этих 26 мутаций (23%) также могут быть ответственны и за развитие внезапной смерти детей грудного возраста - SIDS (мутация S941N, область белка DIII-S4/S5, A1330P, область белка DIII-S4/S5), синдрома Бругада (мутация delK1500, область белка DIII-DIV и 1795insD, область белка C-терминальный участок), атриовентрикулярной блокады и SIDS (мутация M1766L, область белка DIV-S6), синдрома Романо-Уорда с атриовентрикулярной блокадой 2:1 (мутацияV1777M, область белка C-терминальный участок). Остальные 6 мутаций приводили к развитию индуцированных приемом лекарственных препаратов «torsade de pointes», SIDS и не были связаны с развитием наследственного синдрома удлиненного интервала Q-T. Из 26 мутаций в гене SCN5A, приводящих к развитию третьего молеку-лярно-генетического варианта наследственного синдрома удлиненного интервала Q-T, наибольшее количество составляли миссенс-мутации - 21 (80,8%). Кроме миссенс-мутаций, также были идентифицированы 1 инсерция (3,8%), 4 делеции (15,4%), причем отсутствовали мутации, приводящие к сдвигу рамки считывания, занимающие в генах KCNQ1 и KCNH2 по частоте 2-е место. Большинство мутаций в гене SCN5A было локализовано в экзоне 28 [Splawski I.et al., 2000].
Наиболее частая из описанных мутаций в гене SCN5A - мутация delKPQ 1505-1507 (DIII-DIV область белка). Она была обнаружена в четырех неродственных семьях. Вторая по частоте мутация R1623Q(DIV-S4) описана в трех неродственных семьях.
Следует отметить, что мутации в гене SCN5A, ответственном за развитие LQT3, могут приводить к различным нарушениям функционирования натриевых каналов [Moss A.J. et al., 2005]. Например, мутация delKPQ 1505-1507 и 3 миссенс-мутации в этом гене (N1325S, R1623Q, R1644H) приводят к увеличению времени работы натриевых каналов (увеличению непрерывного входящего натриевого потока) и их повторному открытию. В противоположность миссенс-мутация D1790G не приводит к увеличению непрерывного входящего натриевого потока, но в некоторой степени вызывает негативный сдвиг в устойчивом состоянии инактивации натриевых каналов [Abriel H. et al., 2000].
Однако в гене SCN5A, помимо мутаций, реализующихся по типу «gain of function», описаны также и мутации, приводящие к снижению натриевой проводимости. Нарушение функционирования натриевого канала по типу «loss of function» характерно для синдрома Бругада. Причем мутации delK1500 и 1795insD способны привести к противоположному нарушению функции кодируемого ими белка и соответственно клинически к развитию третьего молекулярно-генетического варианта наследственного синдрома удлиненного интервала Q-T или синдрому Бругада. Недавно было также доказано, что мутации в гене SCN1A, кодирующем а-субъединицу в нейроне и связанные с развитием эпилепсии, также приводят к нарушению инактивации натриевых каналов [Kass R.S. et al., 2003].
T.E. Miller и соавт. (2004) сообщили о мутации в гене SCN5A (R1623Q), являющейся результатом мозаицизма в герментативных клетках матери 28-недельного новорожденного. Современные молекулярно-генетиче-ские исследования показали, что родительский мозаицизм - наличие у индивида клеток с двумя вариантами хромосомных наборов и более
(в том числе гонадный), ответствен не менее чем за 5-15% случаев доминантных и Х-сцепленных рецессивных болезней [Бочков Н.П., 1997]. По данным T.E. Miller и соавт. (2004), гонадный мозаицизм может быть причиной от 10 до 20% мутаций de novo при некоторых доминантных заболеваниях.
Первое упоминание о четвертом молекулярно-генетическом варианте наследственного синдрома удлиненного интервала Q-T (LQT4) относится к 1995 г., когда J.J. Scott et al. при исследовании одной большой семьи картировали локус, сцепленный с заболеванием на хромосоме 4q25-q27. Удлинение интервала Q-T на ЭКГ в этой семье сочеталось с выраженной синусовой брадикардией и мерцательной аритмией. Позднее было обнаружено, что на этом участке локализован ген Ankyrin B, который имеет протяженность 330 тыс. пар нуклеотидов и включает 46 экзонов [Haack B. et al., 2004]. Мутации в гене Ankyrin B были идентифицированы (T1626N, L1622I, R1788W, E1813K, E1425G) и описаны в 2004 г. P.J. Mohler и соавт. (2004) у 8 пробандов в 8 неродственных семьях. Клинически проявления мутаций T1626N, L1622I, R1788W, E1813K выражались в наличии у пробандов различных нарушений сердечного ритма (брадикардия, идиопатическая фибрилляция желудочков, катехоламинергическая полиморфная желудочковая тахикардия), случаев удлинения интервала Q-T, приступов потери сознания и внезапной сердечной смерти. Пробанды с мутацией E1425G не имели нарушений сердечного ритма, приступов потери сознания или удлинения интервала Q-T.
Анкирины - семейство белков, которые очень важны для спектри-на-актина цитоскелета [Haack B. et al., 2004]. Ankyrin B - это первый белок, функция которого нарушается при синдроме удлиненного интервала Q-T, не относящийся к ионным каналам (или одной из его субъединиц). Несмотря на комплексность причин возникновения нарушений сердечного ритма у больных с LQT4, вероятно, одной из основных причин является нарушение регуляции внутриклеточного кальция [Mohler P.J. et al., 2004].
Пятый и шестой молекулярно-генетические варианты (LQT5 и LQT6 соответственно) связаны с генами KCNE1 (minK) и KCNE2 (MiRP1), которые локализованы на 21q22.1.
Ген KCNE1 состоит из 3 экзонов, из них только 1 кодирующий [Haack B. et al., 2004]. Ген имеет протяженность всего 13,9 тыс. пар ну-клеотидов и кодирует белок, состоящий из 129 аминокислот, который представляет собой β-субъединицу калиевого канала, играющую важную роль в его функционировании [Barhanin J. et al., 1996]. Эта субъ
единица вызывает тонкие кинетические изменения в формировании медленно активирующегося калиевого тока задержанного выпрямления IKs. Аналогично KCNQ1 белок экспрессируется преимущественно в миокарде и во внутреннем ухе. К настоящему времени в гене KCNE1 идентифицировано 25 мутаций, 13 из которых приводили к развитию наследственного синдрома удлиненного интервала Q-T (синдрому Романо-Уорда и/или Джервелла-Ланге-Нильсена), 12 - искусственно синтезированные мутантные последовательности. Ген KCNE1 может входить в комплекс, образующий не только IKs-каналы, но и IKs-каналы. Возможно взаимодействие мутантных форм KCNE1 как с KCNQ1, так и с KCNH2. Поэтому можно предположить, что клинические проявленияLQT1 и LQT2 могут быть осложнены различными эффектами мутаций или полиморфизмов в гене KCNE1.
Ген KCNE2 (MiRP1) был впервые клонирован G.W. Abbott и соавт. (1999). Он включает 1 экзон, кодирующий белок, состоящий из 123 аминокислот. В гене KCNE2 идентифицировано 7 мутаций (Q9E,R27C, M54T, I57T, A66V, V65M, A116V), которые приводили к аминокислотным заменам (миссенс-мутации). Две из них (Q9E и A116V) были описаны только у больных с синдромом удлиненного интервала Q-T, индуцированным приемом лекарственных препаратов, 1 (R27C) - у больных с фибрилляцией предсердий [Yiqing Yang et al., 2004]. Полиморфизм T8A был обнаружен G.W. Abbott(1999), F. Sesti (2000), A. Aydin (2004) у больных с синдромом Романо-Уорда и у пациентов с вторичным синдромом удлиненного интервала Q-T.
Не так давно был описан 7-й молекулярно-генетический вариант наследственного синдрома удлиненного интервала Q-T (LQT7) - синдром Андерсена. Синдром Андерсена - редкое наследственное заболевание, характеризующееся наличием периодических параличей; удлинением интервала Q-T с желудочковыми аритмиями (частая желудочковая экстрасистолия, полиморфная желудочковая тахикардия); скелетных аномалий, включая клинодактилию, микрогнатию, низко расположенные уши [Andelfinger G. et al., 2002; Tristani-Firouzi M. et al., 2002]. У данных больных были идентифицированы мутации в гене KCNJ2, локализованном на хромосоме 17q23. Мутации в данном гене приводят к нарушению функции калиевого канала по типу «loss of function» или доминант-негативного эффекта. Снижение калиевого исходящего тока Kir 2.1, кодируемого данным геном, приводит к удлинению окончательной фазы потенциала действия кардиомиоцита, снижению внеклеточного калия, что индуцирует Na+/Ca-обмен-зависящую задержанную постдеполяризацию и желудочковые аритмии.
В последнее время появились также публикации, посвященные описанию 8-го молекулярно-генетического варианта наследственного синдрома удлиненного интервала Q-T (LQT8 - синдром Тимоти). Это редкий вариант наследственного синдрома удлиненного интервала Q-T, для которого характерно удлинение интервала Q-T (часто в сочетании с функциональной атриовентрикулярной блокадой II степени, макроскопической альтернацией зубца Т), синдактилия. Десять из семнадцати детей, страдающих синдромом Тимоти и описанных I. Splawski и соавт. (2004), внезапно умерли, причем средний возраст ВС был 2,5 года. Жизнеугрожающие нарушения ритма - одно из наиболее тяжелых клинических проявлений данного синдрома. Также могут наблюдаться врожденные пороки сердца (включая открытый артериальный проток, дефект межжелудочковой перегородки, тетраду Фалло), лицевые аномалии, иммунодефицит, транзиторная гипогликемия и аутизм. За развитие LQT8 ответствен ген CACNA1c, кодирующий L-тип кальциевого канала - CaV1.2. К настоящему времени идентифицировано две мутации, приводящие к развитию LQT8: G406R [Splawski I. et al., 2004] и G402S[Splawski I. et al., 2005]. Данные мутации приводят к нарушению функционирования канала CaV1.2 по типу «gain-of-function», удлинению потенциала действия кардиомиоцитов, задержанной постдеполяризации и, как следствие, развитию жизнеугрожающих аритмий [Splawski I. et al., 2005].
Большое значение в развитии полиморфной желудочковой тахикардии имеет повышение влияния симпатического отдела нервной системы. В некоторых экспериментальных и клинических исследованиях было показано, что катехоламин - индуцированная ранняя постдеполяризация и триггерная активность, может приводить к увеличению дисперсии желудочковой реполяризации [Priori S.G. et al., 1996; Shimizu W. et al., 1998; Shimizu W. et al., 1991]. Обсуждается связь дисперсии интервала Q-T с существованием особой субпопуляции клеток миокарда (М-клеток), которые играют важную роль в развитии аритмий, связанных с нарушением реполяризации [Antzelevitch C. et al., 1998;Viswanathan P. et al., 1999]. В сравнении с другими клетами миокарда М-клетки отличаются высокой восприимчивостью к развитию ранних постдеполяризаций [Viswanathan P. et al., 1999]. М-клетки характеризуются значительным снижением тока IKs, что в условиях нарушенного функционирования калиевых каналов при некоторых молекулярно-генетических вариантах синдрома удлиненного интервала Q-T (например, LQT1, LQT2) значительно облегчает возникновение ранних постдеполяризаций. С возникновением ранних постдеполяризаций при синдроме удлиненного интервала Q-T может быть связано развитие желудочковой тахикардии «torsades de pointes». Вероятность развития ранних постдеполяризаций и триггерной активности повышается при замедлении реполяризации в фазах 2-го и 3-го потенциала действия, что на электрокардиограмме проявляется в виде изменения зубца Т - снижения амплитуды, увеличения продолжительности или появления двухфазного зубца Т [Antzelevitch C. et al., 1998].
Дата добавления: 2015-12-07; просмотров: 70 | Нарушение авторских прав