в. Лечение. Ограничивают прием фенилаланина с пищей; назначают вегетарианскую диету с добавлением белковых или аминокислотных смесей, не содержащих фенилаланин либо содержащих его в небольших количествах. Белковые или аминокислотные смеси должны включать достаточно незаменимых аминокислот.
г. Ранее было принято прекращать диетотерапию начиная с 6 лет (поскольку головной мозг наиболее чувствителен к токсическому действию фенилаланина именно до этого возраста). В последнее время установлено, что головной мозг страдает от избытка фенилаланина на протяжении всей жизни, поэтому диету не отменяют. Правильное лечение позволяет предупредить умственную отсталость и сохранить работоспособность. Прогнозировать отдаленные последствия заболевания (через 20—30 лет) трудно.
д. Разработка и широкое внедрение методов лечения фенилкетонурии привели к тому, что многие больные женщины достигли детородного возраста. У детей таких женщин нередко наблюдаются микроцефалия и врожденные пороки сердца; повышен риск умственной отсталости. Поскольку дети женщин с фенилкетонурией являются носителями только одного рецессивного мутантного гена фенилаланингидроксилазы, нарушения развития у них объясняются повышенным уровнем фенилаланина в крови беременной (материнская фенилкетонурия). Уровень фенилаланина, безопасный для беременной и не препятствующий нормальному постнатальному развитию, может быть опасным для плода. Поэтому концентрация фенилаланина в плазме беременной не должна превышать 350 ммоль/л. Беременным с фенилкетонурией назначают диету с ограничением фенилаланина.
Литература
1. Fernandes J, Saudubray J-M, Tada K (eds), Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. Heidelberg: Springer, 1990.
2. McKusick VA. Mendelian Inheritance in Man (10th ed). Baltimore: Johns Hopkins Press, 1992.
3. Scriver CR, et al (eds). The Metabolic Basis of Inherited Disease (6th ed). New York: McGraw-Hill, 1989.
Глава 37. Гликогенозы
Д. Вулфсдорф, Д. Криглер-младший
I. Общие сведения. Под этим названием объединяют синдромы, обусловленные наследственными дефектами ферментов, участвующих в синтезе или расщеплении гликогена. Все эти дефекты приводят к нарушениям накопления гликогена в разных тканях, особенно в печени и мышцах.
А. Структура гликогена. Гликоген — единственный резервный полисахарид — содержится во всех клетках. Это сильно разветвленный полимер, состоящий из остатков глюкозы. На 10 остатков глюкозы приходится в среднем одна боковая цепь. В главных и боковых цепях гликогена остатки глюкозы соединены альфа-1,4-гликозидными связями. В местах ветвления образуются альфа-1,6-гликозидные связи. Основные депо гликогена — печень и скелетные мышцы. При употреблении большого количества углеводов содержание гликогена в печени составляет 5 г на 100 г сырого веса, в мышцах — 2 г на 100 г. Поскольку общий вес мышц больше веса печени, основной запас гликогена содержится в скелетных мышцах.
Б. Метаболизм гликогена (см. рис. 37.1)
1. Синтез гликогена. Исходное вещество для синтеза гликогена — глюкозо-6-фосфат. Глюкозо-6-фосфат образуется главным образом из глюкозы путем ее фосфорилирования. В печени, мышцах и других тканях эту реакцию катализирует гексокиназа. В печени имеется особая форма гексокиназы — глюкокиназа, которая вступает в действие только при сильном повышении концентрации глюкозы в крови. Глюкозо-6-фосфат может синтезироваться и из неуглеводных субстратов глюконеогенеза (лактата, пирувата, аминокислот). В мышцах глюкозо-6-фосфат синтезируется преимущественно из глюкозы крови. Печень способна к интенсивному глюконеогенезу, особенно после мышечной работы, когда в крови накапливается много лактата. Глюкозо-6-фосфат превращается в глюкозо-1-фосфат, из которого синтезируются цепи гликогена. Образование альфа-1,4-связей катализирует гликогенсинтетаза; для образования альфа-1,6-связей необходим 1,4-альфа-глюкан-ветвящий фермент.
Глюкозо-6-фосфат превращается не только в гликоген. В печени при гидролизе глюкозо-6-фосфата образуется глюкоза. Эта реакция катализируется глюкозо-6-фосфатазой. Другие пути метаболизма глюкозо-6-фосфата: гликолиз (при этом образуются пируват и лактат) и пентозофосфатный путь (при этом образуется рибозо-5-фосфат). В норме между всеми процессами метаболизма глюкозо-6-фосфата поддерживается равновесие.
2. Расщепление гликогена (гликогенолиз) включает несколько этапов. Сначала фосфорилаза последовательно отщепляет остатки глюкозы от концов боковых цепей гликогена. При этом фосфорилируются альфа-1,4-связи и образуются молекулы глюкозо-1-фосфата. Фосфорилаза атакует боковую цепь до тех пор, пока не дойдет до точки, отстоящей на 4 остатка глюкозы от места ветвления (т. е. от альфа-1,6-связи). Затем вступает в действие система отщепления боковых цепей гликогена. Первый фермент этой системы — 4-альфа-D-глюканотрансфераза — отщепляет 3 из 4 остатков глюкозы и переносит их на свободный конец другой боковой цепи. Второй фермент — амило-1,6-глюкозидаза —отщепляет от главной цепи четвертый остаток глюкозы. После этого главная цепь гликогена становится доступной для фосфорилазы. В реакции, катализируемой амило-1,6-глюкозидазой, образуется глюкоза. У здоровых людей при голодании до 8% гликогена печени расщепляется амило-1,6-глюкозидазой до глюкозы, а 92% гликогена расщепляется фосфорилазой до глюкозо-1-фосфата. Под действием фосфоглюкомутазы глюкозо-1-фосфат превращается в глюкозо-6-фосфат, при гидролизе которого в печени образуется глюкоза, поступающая в кровь. Таким образом, основное количество глюкозы при голодании образуется в печени из глюкозо-6-фосфата.
II. Классификация, биохимическая и клиническая характеристика гликогенозов. Общепринятая номенклатура гликогенозов пока не разработана. Мы используем классификацию, построенную по хронологическому принципу: типы гликогенозов обозначаются римскими цифрами и располагаются в порядке открытия синдромов и соответствующих ферментных дефектов. Названия типов гликогенозов, их синонимы и важнейшие характеристики (ферментные дефекты, способы наследования, особенности структуры и накопления гликогена) приведены в табл. 37.1. В этой же таблице перечислены ткани и клетки, в которых легче всего выявляются ферментные дефекты.
Некоторые типы гликогенозов (0, I, III, VI, IX) сопровождаются тяжелой гипогликемией голодания. Поэтому эндокринологи чаще всего сталкиваются именно с этими типами гликогенозов. Клинические проявления и биохимические нарушения при гликогенозах, сопровождающихся гипогликемией голодания, перечислены в табл. 37.2.
III. Гликогенозы, сопровождающиеся гипогликемией голодания
А. Недостаточность гликогенсинтетазы (гликогеноз типа 0)
1. Патогенез. Это очень редкое заболевание обусловлено отсутствием активности гликогенсинтетазы в печени. У больных с гликогенозом типа 0 содержание гликогена в печени через 4—6 ч после еды в 10 раз ниже, чем у здоровых людей. Наследование аутосомно-рецессивное. Из-за нарушения синтеза гликогена основное количество глюкозы превращается в лактат в ходе гликолиза. Глюкагон стимулирует глюконеогенез и приводит к превращению лактата в глюкозу.
2. Клиническая картина. Если больной не поел перед сном, вскоре после пробуждения возникает гипогликемия. Для гликогеноза типа 0 характерно своеобразное нарушение метаболизма — тяжелая гипогликемия с кетоацидозом утром натощак и гипергликемия с лактацидозом днем после еды. Печень не увеличена. Гликогеноз типа 0 следует заподозрить у любого ребенка с гипогликемией голодания.
3. Лабораторная диагностика
а. Обязательные исследования. Определяют концентрацию глюкозы, кетоновых тел и лактата натощак и после еды. Характерный признак гликогеноза типа 0 — гипогликемия с кетоацидозом натощак, гипергликемия и лактацидоз после еды.
б. Провокационные пробы. Прием глюкозы в дозе 1,75 г/кг утром натощак вызывает гипергликемию и лактацидоз, а прием аланина (500 мг/кг) повышает уровень глюкозы, но не влияет на уровень лактата. Введение глюкагона (30 мкг/кг, в/м) утром натощак не влияет на уровень глюкозы; введение глюкагона через 3 ч после приема богатой углеводами пищи снижает уровень лактата и значительно повышает уровень глюкозы.
в. Специальные исследования. Производят биопсию печени и скелетных мышц, а также получают эритроциты и фибробласты кожи для определения активности гликогенсинтетазы. Активность фермента в печени не определяется, но обнаруживается в мышцах, эритроцитах и фибробластах.
4. Лечение. Цель лечения — предупредить тяжелую гипогликемию. Назначают диету, богатую белками и углеводами. Питание должно быть частым (каждые 4 ч). Белки служат источником аминокислот — субстратов глюконеогенеза; они уменьшают углеводную нагрузку, приводящую к гипергликемии и лактацидозу. Такая диета предотвращает гипогликемию и кетоацидоз натощак, уменьшает гипергликемию и лактацидоз после еды и способствует ускорению роста.
Б. Гликогеноз типа I
Эта болезнь была описана Гирке в 1929 г., однако ферментный дефект был установлен Кори только в 1952 г. Гликогеноз типа I встречается у 1 из 200 000 новорожденных. Заболеваемость мальчиков и девочек одинакова. Наследование аутосомно-рецессивное.
1. Патогенез
а. Заболевание обусловлено дефектами ферментной системы печени, превращающей глюкозо-6-фосфат в глюкозу. Нарушается как гликогенолиз, так и глюконеогенез, что приводит к гипогликемии голодания с лактацидозом, гиперурикемии и гипертриглицеридемии. В печени накапливается избыток гликогена.
б. Ферментная система, превращающая глюкозо-6-фосфат в глюкозу, содержит не менее 5 субъединиц: глюкозо-6-фосфатазу (катализирует гидролиз глюкозо-6-фосфата в просвете эндоплазматического ретикулума), регуляторный Ca2+-связывающий белок и белки-переносчики (транслоказы) T1, T2 и T3, которые обеспечивают переход глюкозо-6-фосфата, фосфата и глюкозы через мембрану эндоплазматического ретикулума.
в. Дефект глюкозо-6-фосфатазы (гликогеноз типа Ia) и дефект глюкозо-6-фосфат-транслоказы (гликогеноз типа Ib) проявляются сходными клиническими и биохимическими нарушениями. Чтобы подтвердить диагноз и точно установить ферментный дефект, необходима биопсия печени и исследование активности глюкозо-6-фосфатазы (см. гл. 37, п. III.Б.3.в).
2. Клиническая картина
а. Клинические проявленияу новорожденных, грудных детей и детей старшего возраста неодинаковы. Причина — различия рациона и режима питания в этих возрастных группах.
1) Иногда в первые дни и недели жизни возникает гипогликемия голодания, однако в большей части случаев болезнь протекает бессимптомно, поскольку грудной ребенок часто питается и получает достаточное количество глюкозы. Нередко болезнь диагностируют через несколько месяцев после рождения, когда у ребенка обнаруживают увеличение живота и гепатомегалию. Бывают одышка и субфебрильная температура без признаков инфекции. Одышка вызвана гипогликемией и лактацидозом из-за недостаточной продукции глюкозы. Когда интервалы между кормлениями увеличиваются и ребенок начинает спать ночью, появляются симптомы гипогликемии, особенно по утрам. Тяжесть и длительность гипогликемии постепенно увеличиваются, что приводит к системным метаболическим нарушениям.
2) Если лечение не проводят, изменяется внешность ребенка. Характерны гипотрофия мышц и скелета, задержка роста и физического развития, отложение жира под кожей. Ребенок становится похож на больного с синдромом Кушинга. Развитие познавательных и социальных навыков не страдает, если только повторные приступы гипогликемии не вызвали повреждения головного мозга. Если ребенок не получает достаточного количества углеводов и гипогликемия голодания сохраняется, то задержка роста и физического развития становится резко выраженной. Некоторые дети с гликогенозом типа I умирают от легочной гипертензии.
3) Нарушение функции тромбоцитов проявляетсяповторными носовыми кровотечениями или кровоточивостью после стоматологических и других хирургических вмешательств. Отмечаются нарушения адгезии и агрегации тромбоцитов; нарушено также высвобождение АДФ из тромбоцитов в ответ на адреналин и контакт с коллагеном. Тромбоцитопатия вызвана системными метаболическими нарушениями; после лечения она исчезает.
4) УЗИ и экскреторная урография выявляют увеличение почек. У большинства больных выраженных нарушений функции почек не бывает, отмечается лишь повышение СКФ. В очень тяжелых случаях может развиться тубулопатия с глюкозурией, фосфатурией, гипокалиемией и аминоацидурией (как при синдроме Фанкони). У подростков иногда наблюдается альбуминурия, а у молодых людей часто развивается тяжелое поражение почек с протеинурией, повышением АД и падением клиренса креатинина, обусловленное фокально-сегментарным гломерулосклерозом и интерстициальным фиброзом. Эти нарушения приводят к терминальной почечной недостаточности.
5) Селезенка не увеличена.
6) Без лечения резко возрастают уровни свободных жирных кислот, триглицеридов и апопротеина C-III, который участвует в транспорте триглицеридов и богатых триглицеридами липопротеидов. Уровни фосфолипидов и холестерина повышаются умеренно. Очень высокий уровень триглицеридов обусловлен их чрезмерной продукцией в печени и снижением их периферического метаболизма из-за снижения активности липопротеидлипазы. При тяжелой гиперлипопротеидемии на разгибательных поверхностях конечностей и ягодицах могут появляться эруптивные ксантомы.
7) Отсутствие лечения или неправильное лечение приводят к задержке роста и полового развития.
8) Аденомы печени по неизвестным причинам возникают у многих больных, обычно в возрасте 10—30 лет. Аденомы могут малигнизироваться, возможны кровоизлияния в аденому. На сцинтиграммах печени аденомы выглядят как участки пониженного накопления изотопа. Для обнаружения аденом применяют УЗИ. При подозрении на злокачественный рост более информативны МРТ и КТ, позволяющие проследить превращение небольшого четко отграниченного новообразования в более крупное, с размытыми краями. Рекомендуется периодически измерять уровень альфа-фетопротеина в сыворотке (это маркер печеночноклеточного рака).
9) С возрастом тяжесть гипогликемии голодания уменьшается. Вес тела растет быстрее, чем вес головного мозга, поэтому соотношение между скоростью продукции и утилизации глюкозы становится более выгодным. Скорость продукции глюкозы возрастает за счет активности амило-1,6-глюкозидазы в печени и мышцах. В результате уровень глюкозы натощак постепенно повышается.
б. Клинические проявления гликогеноза типа Ia и типа Ib одинаковы, но при гликогенозе типа Ib наблюдается постоянная или преходящая нейтропения. В тяжелых случаях развивается агранулоцитоз. Нейтропения сопровождается дисфункцией нейтрофилов и моноцитов, поэтому повышается риск стафилококковых инфекций и кандидоза. У некоторых больных возникает воспалительное заболевание кишечника, напоминающее болезнь Крона.
3. Лабораторная диагностика
а. Обязательные исследования. Измеряют уровни глюкозы, лактата, мочевой кислоты и активность ферментов печени натощак. У новорожденных и грудных детей с гликогенозом типа I уровень глюкозы в крови после 3—4-часового голодания падает до 2,2 ммоль/л и ниже. Если продолжительность голодания превышает 4 ч, уровень глюкозы почти всегда меньше 1,1 ммоль/л. Гипогликемия сопровождается значительным повышением уровня лактата и метаболическим ацидозом. Сыворотка обычно мутная или похожа на молоко из-за очень высокого содержания триглицеридов и умеренно повышенного содержания холестерина. Отмечаются также гиперурикемия и повышение активности АсАТ и АлАТ.
б. Провокационные пробы
1) Чтобы отличить гликогеноз типа I от других гликогенозов и точно определить ферментный дефект, у грудных детей и детей старшего возраста измеряют уровень метаболитов (глюкозы, свободных жирных кислот, кетоновых тел, лактата и мочевой кислоты) и гормонов (инсулина, глюкагона, адреналина, кортизола и СТГ) натощак и после приема глюкозы.
Схема исследования: ребенку дают глюкозу внутрь в дозе 1,75 г/кг, затем каждые 1—2 ч берут кровь. В каждой пробе быстро измеряют концентрацию глюкозы. Последнюю пробу берут не позже чем через 6 ч после приема глюкозы либо в тот момент, когда концентрация глюкозы снизилась до 2,2 ммоль/л.
2) Проба с глюкагоном. Глюкагон вводят в/м или в/в струйно в дозе 30 мкг/кг (но не более 1 мг) через 4—6 ч после еды или приема глюкозы (см. гл. 37, п. III.Б.3.б.1). Кровь для определения глюкозы и лактата берут за 1 мин до инъекции глюкагона и через 15, 30, 45, 60, 90 и 120 мин после инъекции. При гликогенозе типа I глюкагон не повышает либо незначительно повышает уровень глюкозы, тогда как исходно повышенный уровень лактата продолжает нарастать (см. табл. 37.2).
в. Специальные исследования
1) Проводят биопсию печени, исследуют гликоген. Содержание гликогена сильно увеличено, но структура его нормальная.
2) Чтобы точно установить ферментный дефект, лежащий в основе гликогеноза типа I, измеряют активность глюкозо-6-фосфатазы в цельных и разрушенных микросомах печени (по образованию глюкозы и фосфата из глюкозо-6-фосфата). Микросомы разрушают повторным замораживанием и оттаиванием биоптата. При гликогенозе типа Ia активность глюкозо-6-фосфатазы не определяется ни в цельных, ни в разрушенных микросомах. При гликогенозе типа Ib активность глюкозо-6-фосфатазы в разрушенных микросомах нормальная, а в цельных микросомах отсутствует или сильно снижена (поскольку дефектная глюкозо-6-фосфат-транслоказа не переносит глюкозо-6-фосфат через мембраны микросом). В последнее время для диагностики гликогенозов применяют методы молекулярной биологии (выявление генетического дефекта путем ПЦР и последующей гибридизации со специфическими олигонуклеотидами). Все эти методики доступны только специализированным лабораториям. Мы даем координаты двух таких лабораторий: Dr. YT Chen, Division of Genetics and Metabolism, Duke University Medical Center, Durham, North Carolina, U.S.A.; Dr. R Grier, Biocemical Genetics Laboratory, Nemours Children's Clinic, Jacksonville, Florida, U.S.A.
4. Лечение. Метаболические нарушения при гликогенозе типа I, обусловленные недостаточной продукцией глюкозы, возникают уже через несколько часов после еды, а при длительном голодании значительно усиливаются. Поэтому лечение гликогеноза типа I сводится к частому кормлению ребенка. Цель лечения — предупредить падение концентрации глюкозы в крови ниже 4,2 ммоль/л — порогового уровня, при котором происходит стимуляция секреции контринсулярных гормонов. Если ребенок своевременно получает достаточное количество глюкозы, размеры печени уменьшаются, лабораторные показатели приближаются к норме, кровоточивость исчезает, рост и психомоторное развитие нормализуются.
а. Восполнение потребности в глюкозе
1) Скорость продукции глюкозы (при гликогенолизе и глюконеогенезе) у здоровых людей выражается формулой: y = 0,0014(x3) – 0,214(x2) + 10,411(x) – 9,084, где y — скорость образования глюкозы, мг/мин; x — вес, кг.
По этой формуле можно приблизительно рассчитать количество глюкозы, необходимое больному гликогенозом типа I. Для коррекции количества глюкозы и схемы лечения каждые 3—6 мес определяют лабораторные показатели, перечисленные в гл. 37, п. III.Б.3.а.
2) Глюкозу или содержащие ее полимеры дают ребенку круглосуточно с небольшими интервалами либо вводят непрерывно через назогастральный зонд или гастростому. Начиная с 6—8 мес применяют частое кормление сырым кукурузным крахмалом.
3) Грудным детям дают питательные смеси или молоко, содержащие глюкозу в количестве, рассчитанном по формуле; днем — каждые 2—3 ч, ночью — каждые 3 ч. Если ночные кормления затруднительны, смеси или молоко вводят через назогастральный зонд инфузионным насосом или (при непереносимости такого лечения) через гастростому.
4) Сырой кукурузный крахмал создает запас глюкозы в кишечнике, откуда она медленно всасывается в кровь, поэтому применение сырого крахмала позволяет обойтись без частого круглосуточного кормления и зондового питания. Кормление сырым крахмалом дает хорошие результаты начиная с 8-месячного возраста. Крахмал размешивают в подслащенной воде, молоке или питательной смеси и дают каждые 3—5 ч днем и каждые 4—5 ч ночью. Нужное количество крахмала рассчитывают по формуле. Схему лечения периодически корректируют.
5) Правильное лечение предотвращает или устраняет гиперурикемию и гиперлипопротеидемию. Если гиперурикемия сохраняется, назначают ингибитор ксантиноксидазы аллопуринол (5—10 мг/кг/сут внутрь в 3 приема). Гиполипидемические средства (никотиновую кислоту или, при ее непереносимости, гемфиброзил) для длительного лечения гликогеноза типа I применяют редко. Их назначают в тех случаях, когда диетотерапия не устраняет тяжелую гиперлипопротеидемию, угрожающую развитием острого панкреатита или атеросклероза.
б. Общее количество пищи определяется в основном аппетитом ребенка. Общая калорийность пищи не ограничивается, если только нет чрезмерной прибавки в весе. Пища должна содержать белки, жиры, минеральные соли и витамины в количествах, необходимых для нормального роста ребенка. Основные источники этих веществ — молочные продукты и фрукты. Поскольку молоко и фрукты содержат, соответственно, галактозу и фруктозу, их рекомендуется давать в умеренных количествах. На долю жиров должно приходиться не более 20% общей калорийности пищи. Калорийность жиров должна быть поровну распределена между мононенасыщенными, полиненасыщенными и насыщенными жирными кислотами. Холестерин ограничивают до 300 мг/сут. Углеводы (преимущественно полисахариды) должны составлять 60—65% общей калорийности. На долю сырого кукурузного крахмала должно приходиться 30—45% общей калорийности пищи.
В. Гликогеноз типа III
1. Патогенез. Причина заболевания — дефект амило-1,6-глюкозидазы (см. гл. 37, п. I.Б.2). Поскольку боковые цепи гликогена полностью не отщепляются, главные цепи оказываются недоступными для фосфорилазы. В результате продукция глюкозы резко снижается, в печени и других органах накапливается остаточный декстрин. Наследование аутосомно-рецессивное. Предполагают, что гликогеноз типа III может быть обусловлен дефектом 4-альфа-D-глюканотрансферазы либо сочетанием дефектов амило-1,6-глюкозидазы и 4-альфа-D-глюканотрансферазы.
2. Клиническая картина
а. Новорожденные, грудные дети и дети младшего возраста. Продукция глюкозы при гликогенозе типа III нарушена не полностью, поскольку глюкоза образуется под действием фосфорилазы из боковых цепей гликогена, а также путем глюконеогенеза. Поэтому клинические проявления гликогенозов типа III и типа I существенно различаются.
1) Дети с гликогенозом типа III способны переносить более длительное голодание, чем дети с гликогенозом типа I, и гипогликемия у них не такая тяжелая. У новорожденных и грудных детей гликогеноз типа III нередко протекает бессимптомно, а нарушения режима кормления и сопутствующие инфекции не приводят к таким тяжелым последствиям, как при гликогенозе типа I.
2) У грудных детей с гликогенозом типа III при голодании отмечается выраженная кетонемия. Уровни лактата и мочевой кислоты в плазме остаются нормальными, поскольку гликолиз в печени не усиливается, а глюконеогенез не нарушен. Напротив, при гликогенозе типа I уровень кетоновых тел не повышается или повышается незначительно (несмотря на увеличение содержания свободных жирных кислот), а уровни лактата и мочевой кислоты сильно возрастают.
3) Гиперлипопротеидемия при гликогенозе типа III выражена меньше, чем при гликогенозе типа I.
4) Характерны задержка роста и гепатомегалия. У детей 4—6 лет с фиброзом печени отмечается спленомегалия. Почки не увеличены, их функция не нарушена. У 70% больных детей наблюдается мышечная слабость, обусловленная накоплением остаточного декстрина в мышцах. С возрастом миопатия исчезает, но у части больных она прогрессирует. Накопление остаточного декстрина в миокарде приводит к кардиомиопатии.
б. Дети старшего возраста и взрослые. С возрастом проявления болезни обычно исчезают, но у части больных прогрессирует миопатия. Тяжелая миопатия и кардиомиопатия наблюдаются между 20 и 40 годами. Размеры печени уменьшаются и в пубертатном периоде нормализуются, однако в большей части случаев при биопсии обнаруживают фиброз печени, а у некоторых больных развивается цирроз. Без лечения задерживаются рост и половое развитие.
3. Лабораторная диагностика
а. Обязательные исследования. Определяют уровни глюкозы и других метаболитов, а также активность ферментов печени натощак. Для гликогеноза типа III характерны гипогликемия, кетонемия, умеренная гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия; уровни лактата и мочевой кислоты нормальные. Активность АсАТ и АлАТ у детей постоянно повышена; у взрослых она в пределах нормы.
б. Провокационные пробы (см. гл. 37, п. III.Б.3.б). Введение глюкагона в/м или в/в в дозе 30 мкг/кг (максимум 1 мг) после ночного голодания не нормализует уровень глюкозы и не повышает уровень лактата. Если пробу проводят через 2 ч после приема богатой углеводами пищи (за это время удлиняются боковые цепи гликогена), уровень глюкозы возрастает.
в. Специальные исследования. Для окончательного диагноза определяют активность амило-1,6-глюкозидазы и 4-альфа-D-глюканотрансферазы в биоптатах печени или мышц. Исследование лейкоцитов ненадежно. Содержание гликогена в печени и мышцах значительно повышено, его структура нарушена: укорочены боковые цепи (остаточный декстрин).
4. Лечение. Из-за нарушения гликогенолиза продукция глюкозы недостаточна, поэтому у грудных детей и детей младшего возраста после ночного голодания возникает гипогликемия. Усиление глюконеогенеза приводит к снижению уровня аминокислот в плазме (они используются как субстраты глюконеогенеза). Таким образом, цель лечения — предупредить гипогликемию голодания и возместить дефицит аминокислот.
а. Прием необходимого количества глюкозы в виде сырого кукурузного крахмала (см. гл. 37, п. III.Б.4.а) в сочетании с диетой, содержащей достаточное количество белков и других питательных веществ, устраняет метаболические нарушения и задержку роста.
б. Больным с выраженной задержкой роста и тяжелой миопатией показано непрерывное ночное зондовое питание смесью, содержащей глюкозу, олигосахариды и аминокислоты, и частый прием богатой белком пищи в дневное время.
Г. Гликогенозы, обусловленные дефектами системы фосфорилазы
1. Патогенез. Фосфорилаза последовательно отщепляет остатки глюкозы от концов боковых цепей гликогена. Количество глюкозы, образующееся таким путем, составляет 92% общего количества глюкозы, образующегося при гликогенолизе. В печени, мышцах и других тканях и клетках есть две формы фосфорилазы — неактивная (фосфорилаза b) и активная (фосфорилаза a). Фосфорилаза b превращается в фосфорилазу a под действием киназы фосфорилазы. Активатором киназы фосфорилазы является протеинкиназа A. В свою очередь, активность протеинкиназы A регулируется глюкагоном и другими контринсулярными гормонами. Гликогеноз может быть обусловлен дефектом любого из перечисленных ферментов, но чаще всего причиной болезни служит дефект фосфорилазы или киназы фосфорилазы. При всех гликогенозах этой группы содержание гликогена в печени повышено, но структура его нормальная.
2. Классификация
а. Гликогеноз типа VI (дефект фосфорилазы в печени). Активность фосфорилазы в печени, эритроцитах и лейкоцитах не выявляется; в скелетных мышцах и в миокарде активность фермента нормальная. Наследование аутосомно-рецессивное.
б. Гликогеноз типа IXa (дефект киназы фосфорилазы в печени и мышцах). Активность киназы фосфорилазы в печени, эритроцитах и лейкоцитах не выявляется; в мышцах не выявляется или снижена. Наследование аутосомно-рецессивное.
в. Гликогеноз типа IXb (дефект альфа-субъединицы киназы фосфорилазы). Активность киназы фосфорилазы в печени не выявляется, в эритроцитах и лейкоцитах не выявляется или снижена. В мышцах активность фермента нормальная. Болезнь наследуется сцепленно с X-хромосомой. Гликогеноз типа IXb — один из самых распространенных типов гликогеноза.
Дата добавления: 2015-09-29; просмотров: 22 | Нарушение авторских прав
| <== предыдущая лекция | | | следующая лекция ==> |