Кировский государственный медицинский институт

Кировский государственный медицинский институт

Кафедра общей и клинической фармакологии

Методическая разработка для самостоятельной подготовки студентов 3 курса лечебного и педиатрического факультетов, г. Киров 1999 год

Составитель: ассистент Захарова С.Г.

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ, СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ, ФИБРИНОЛИЗ. МАТОЧНЫЕ СРЕДСТВА

Систему гемостаза, обеспечивающую жидкое состояние крови в сосудах и образование сгустка при их повреждении, можно представить в виде трех звеньев: 1. образование фибрина (свертывание крови) 2. расщепление фибрина (фибринолиз) 3. тромбоцитарное звено.Лекарственные средства, влияющие на систему гемостаза, используются при патологических состояниях, обусловленных внутрисосудистым тромбообразованием или патологической кровоточивостью.

КЛАССИФИКАЦИЯ ПРЕПАРАТОВ, ДЕЙСТВУЮЩИХ

Н А СИСТЕМУ ГЕМОСТАЗА

I. Средства, понижающие свертывание крови(антикоагулянты)

1.Антикоагулянты прямого действия

а) гепарин

б) низкомолекулярные гепарины

(фрагмин, эноксапарин, фраксипарин, сулодексид)

в) прямые ингибиторы тромбина (десульфатогирудин, гиру-

лог)

2. Антикоагулянты непрямого действия

(неодикумарин, фенилин, варфарин, синкумар)

II. Средства, способствующие свертыванию крови (гемостатики)

(викасол, фибриноген, тромбин)

III. Тромболитики (фибринолитики)

1) препараты 1 поколения (стрептокиназа, урокиназа)

2) препараты 2 поколения (Т-АП)

IV. Ингибиторы фибринолиза

(аминокапроновая кислота, амбен, контрикал).

V. Антиагреганты (АСК, тиклид)

Вещества, понижающие свертывание крови (антикоагулянты)

Они делятся на 2 группы:

1. Антикоагулянты прямого действия, действующие на факторы свертывания непосредственно в крови (гепарин, низкомолекулярные гепарины, прямые ингибиторы тромбина)

2. Антикоагулянты непрямого действия, угнетающие образование факторов свертывания в печени (неодикумарин, фенилин, синкумар, варфарин)

Гепарин. Его название происходит от hepar (печень), из которой он был впервые получен в 1916 году. В настоящее время гепарин вырабатывается из легких крупного рогатого скота. Это естественный противосвертывающий фактор организма, препятствующий свертыванию крови, и сохраняющий ее в жидком состоянии. В организме гепарин вырабатывается тучными клетками. В них он хранится в неактивном состоянии и оттуда поступает в кровь. В организме гепарин разрушается ферментом гепариназой.

Основным фармакологическим свойством гепарина является его способность вызывать гипокоагуляцию, т.е. предотвращать свертывание крови. Его эффект непрямой. Сначала гепарин связывается с белком плазмы антитромбин III, а затем уже комплекс гепарин-антитромбин III нейтрализует активированные плазменные факторы свертывания IX, Х, ХI, ХII. Кроме того, гепарин обладает антитромбиновой активностью. Степень гипокоагуляции, вызываемая гепарином, зависит не только от введенной дозы, но и от содержания в крови антитромбина III. При недостаточном содержании антитромбина III снижается эффект гепарина.

Оценка клинического эффекта гепарина производится по времени свертывания крови. Нормальное время свертывания - 5 минут. После введения гепарина оно удлиняется пропорционально дозе.

Антикоагулянтную активность гепарина принято выражать в единицах действия (ЕД). Гепарин для инъекций выпускается с активностью 5000, 10000 и 20000 ЕД в 1 мл.

Антикоагулянтный эффект - это то, ради чего гепарин используется в клинической практике. Но кроме влияния на свертывание крови гепарин оказывает и другие клинически гораздо менее значимые эффекты: он снижает агрегацию тромбоцитов, подавляет гиалуронидазу, является физиологическим антагонистом гистамина, серотонина, альдостерона и АКТГ, тормозит реакцию антиген-антитело.

Показания:

Гепарин используется для профилактики и лечения тромбоза в организме, а также экстракорпорально при проведении гемодиализа, гемосорбции и искусственного кровообращения. Гепарин также используется для лечения уже сформировавшегося тромбоза (тромбофлебит) и его осложнения (эмболия легочной артерии); для лечения больных с нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда.

Дозировка и пути введения:

Различают лечение низкими, средними и высокими дозами гепарина. Низкие дозы используются исключительно для профилактики венозного тромбоза у послеоперационных больных и в остром периоде инфаркта миокарда. Для этого 5000 ЕД вводится подкожно в область белой линии живота каждые 12 часов. При этом время свертывания крови не меняется.

Средние дозы гепарина (7,5-10 тыс. ЕД) используются в лечении тромбофлебита, острого инфаркта миокарда и эмболии легочной артерии. При этом для достижения лечебного эффекта необходимо удлинение времени свертывания с нормальных 5 минут до 10-15 минут (т.е. в 2-3 раза). Необходимо отметить, что гепарин не влияет на сам тромб, но предупреждает увеличение его размеров за счет продолжения тромбообразования.

Высокие дозы гепарина используются для лечения массивной эмболии легочной артерии, осложненной кардиогенным шоком. Предусматривается увеличение времени свертывания в 3-4 раза.

Оптимальным методом введения гепарина является непрерывное внутривенное введение с помощью автоматического шприца из расчета 1000 ЕД в час. Возможно введение в виде болюса (т.е. одномоментно) каждые 4-6 часов. Внутримышечное введение гепарина болезненно и вызывает образование гематом.

Противопоказания:

Противопоказанием к использованию гепарина является кровотечение или кровоизлияние. Введение гепарина недопустимо перед любой хирургической манипуляцией (операция, пункция) из-за неизбежного кровотечения на фоне гепарина.

Осложнения:

Самыми частыми и тяжелыми осложнениями лечения гепарином являются кровотечение и кровоизлияние. Кровотечения могут быть носовые, почечные или из ЖКТ. В этих случаях следует пропустить введение препарата. Если кровотечение значительное, то следует прибегнуть к нейтрализации гепарина с помощью протамина сульфата (5 мл 1% раствора внутривенно). Другим серьезным осложнением гепаринотерапии является тромбоцитопения, поэтому рекомендуется контолировать число тромбоцитов в крови.

Препараты низкомолекулярного гепарина:

(фрагмин, эноксапарин, фраксипарин, сулодексид)

Они представляют собой фракции или фрагменты гепарина, имеющие молекулярную массу от 3400 до 6500 дальтон, в отличие от обычного нефракционированного гепарина с молекулярной массой 12000-16000 дальтон. Низкомолекулярные гепарины не влияют на инактивацию тромбина антитромбином III, но сохраняют способность катализировать инактивацию фактора Х_а. При одинаковой антикоагуляционной активности низкомолекулярные фракции гепарина обладают рядом преимуществ перед обычным гепарином:

1. Более продолжительная антитромботическая активность

2. Биодоступность после глубокой подкожной инъекции составляет около 90% (у обычного гепарина 15-20%), что позволяет назначать их подкожно не только с профилактической, но и с лечебной целью

3. Низкая частота развития тромбоцитопений

Применяются для профилактики и лечения тромбозов.

Прямые ингибиторы тромбина (десульфатогирудин, гирулог)

Прототипом для этих препаратов послужил нативный гирудин - антикоагулянт, содержащийся в слюне пиявок. Он является сильным и специфическим ингибитором тромбина, с которым быстро соединяется, образуя стабильный комплекс. Гирудин предотвращает все эффекты тромбина: превращение фибриногена в фибрин, активацию факторов V, VIII, ХIII, тормозит индуцированную тромбином агрегацию тромбоцитов.

В связи с высокой стоимостью препаратов область их клинического применения в настоящее время ограничена.

Антикоагулянты непрямого действия

Для этой группы препаратов характерны следующие общие свойства:

1. Они не действуют на свертывание крови вне организма

2. Эффективны при приеме внутрь

3. Эффект наступает через 1-1,5 суток

4. По механизму действия они являются антагонистами витамина К_I и, вступая вместо него в цепь биохимических реакций в печени, блокируют синтез 4 плазменных факторов свертывания: протромбина, факторов VII, IХ, и Х. Снижение содержания этих факторов ведет к гипокоагуляции.

Антикоагулянты непрямого действия применяют для профилактики тромбоза.

Для оценки действия антикоагулянтов непрямого действия используются определение протромбинового времени и протромбинового индекса.

Препараты назначают так, чтобы удлинить протромбиновое время в 1,5-2,5 раза и поддерживать протромбиновый индекс на уровне между 30-50%. Прекращение приема этих препаратов должно осуществляться постепенно.

Противопоказания к использованию антикоагулянтов непрямого действия такие же, как и у гепарина. Кроме того, эти препараты противопоказаны во время беременности.

Основным побочным эффектом является, как и при лечении гепарином, кровотечение. Начальным проявлением его обычно является гематурия, кровотечение из носа и десен. В легких случаях кровотечения достаточно снижения дозы. При малых кровотечениях назначают препараты витамина К₁ (фитоменадион). При тяжелых кровотечениях кроме отмены препарата необходимо введение белков протромбинового комплекса, которые содержатся в свежезамороженной плазме. Викасол, который является витамином К₃, не эффективен.

К антикоагулянтам непрямого действия относятся следующие препараты: неодикумарин (пелентан) в таблетках по 0,025; 0,05 и 0,1; фенилин в таблетках по 0,03; синкумар в таблетках по 0,002 и 0,004; варфарин (кумарин) в таблетках по 0,001; 0,002; 0,0025; 0,0075; 0,01.

Вещества, способствующие свертыванию крови

Викасол (менадион). Является синтетическим аналогом витамина К. Вызывает повышение свертываемости крови за счет стимулирующего действия на синтез в печени протромбина, проконвертина и других факторов гемокоагуляции. Действие наступает через 12-18 часов после приема внутрь. Эффект оказывает не сам препарат, а образующиеся из него натуральные витамины К.

Показания: Кровоточивость и геморрагические диатезы, связанные с гипопротромбинемией, кровотечения после ранений и хирургических вмешательств, гепатиты, цирроз печени.

Перед хирургическими вмешательствами, которые могут сопровождаться сильными паренхиматозными кровотечениями, рекомендуется начинать прием препарата за 2-3 дня до операции.

Побочные эффекты: повышенная свертываемость крови, тромбоэмболия.

Может вводиться внутримышечно.

Выпускается в таблетках по 0,015; в ампулах по 1 мл 1% раствора.

Фибриноген. Препарат, получаемый из плазмы крови доноров, представляет собой естественную составную часть крови, под влиянием тромбина переходит в фибрин, обеспечивает конечную стадию процесса свертывания крови - образование сгустка.

Показания: гипо- и афибриногенемия; кровотечения в хирургической, травматологической, акушерской практике.

Противопоказания: тромбозы, инфаркт миокарда.

Раствор фибриногена готовят непосредственно перед применением, выпускают в виде порошка во флаконах по 1 и 2 г, вводят внутривенно капельно через систему с фильтром.

Тромбин. Естественный компонент свертывающей системы, получают из плазмы крови доноров. Применяют раствор тромбина только местно для остановки кровотечений из мелких капилляров и паренхиматозных органов. Введение в кровеносные сосуды может вызвать распространенный тромбоз со смертельным исходом.

Раствор тромбина готовят перед употреблением, пропитывают им стерильную гемостатическую губку или марлевый тампон, который накладывают на рану.

Выпускают во флаконах или ампулах, содержащих 125 единиц активности.

Фибринолитические средства (активаторы фибринолиза, тромболитики)

Если антикоагулянты предотвращают развитие тромбоза, и не действуют на уже образовавшийся тромб, то тромболитик наоборот, растворяет образовавшийся тромб. Тромболитический эффект может быть достигнут двумя способами:

1. Введением в сосудистое русло активного тромболитического фермента фибринолизина.

2. Введением активаторов эндогенного фибринолиза, вызывающих переход собственного фибринолизина из неактивного состояния в активное.

Фибринолизин может лизировать свежие тромбы в сосудистом русле. Он используется в лечении тромбоза вен, острого инфаркта миокарда и эмболии легочной артерии. Средняя доза фибринолизина составляет 60000 ЕД внутривенно капельно, в течение 6 часов.

Более выраженным и надежным эффектом обладают активаторы эндогенного фибринолиза (стрептокиназа, урокиназа, алтеплаза). Они превращают неактивный профибринолизин в активный фибринолизин.

Стрептокиназа (стрептаза, стрептолиаза).Является продуктом b-гемолитического стрептококка. Поскольку все люди перенесли ангину, вызываемую этим стептококком, в крови к стрептазе имеются антитела. Для того, чтобы стрептаза начала действовать, необходима нейтрализация этих антител введением нагрузочной (титрационной) дозы 250000 ЕД внутривенно капельно за 20-30 минут. После этого стрептаза вводится внутривенно капельно из расчета 100000 ЕД в час. Длительность лечения стрептазой не более 3-х суток из-за истощения запасов фибринолизина и развития аллергических реакций.

Показания: те же, что и у фибринолизина.

Противопоказания:

1. Беременность до 16 недель из-за развития кровотечения

2. Введение тромболитиков прекращается с началом родовой деятельности и возобновляется не ранее 4-х суток после них

3. В течение 3-х суток после операции

4. Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки

Отечественный пролонгированный препарат стрептодеказа - это стрептаза, связанная с полисахаридом, от которого она постепенно отщепляется. Это позволяет избежать непрерывного введения; одномоментно внутривенно вводят 3 млн ЕД. Эффект продолжается около 3 суток.

Урокиназа (урокинин). Представляет собой белок, вырабатываемый почками, его получают из мочи. Она действует подобно стрептазе, но превосходит ее по силе действия. Урокиназа вводится внутривенно по 50 000 ЕД в течение часа.

Алтеплаза (тканевой активатор плазминогена, Т-АП). Получают путем синтеза по рекомбинатной технологии. Вводят внутривенно болюсом, затем капельно в общей дозе не более 100 мг.

Все тромболитики дают довольно большой процент кровотечений. Для их остановки эффективно введение ингибиторов фибринолиза. Стрептаза часто вызывает аллергические реакции.

Ингибиторы фибринолиза

Препараты этой группы угнетают фибринолиз за счет блокирования активаторов фибринолиза. Это препятствует растворению тромба и оказывает гемостатический эффект. Кроме того, они увеличивают агрегацию и адгезию тромбоцитов.

Препараты этой группы используются главным образом при передозировке тромболитиков, а также при заболеваниях, сопровождающихся повышением фибринолитической активности крови. Клинически используются 3 препарата этой группы - аминокапроновая кислота, амбен и контрикал.

Аминокапроновая кислота вводится внутривенно капельно в виде 5% раствора 100 мл. Ее также можно принимать внутрь по5 г.

Более сильным эффектом обладает амбен (памба). Он вводится внутривенно по 10 мл 1% раствора или внутрь по 0,25 г 2 раза.

Очень сильный антифибринолический препарат контрикал (трасилол). Его получают из околоушной железы крупного рогатого скота. Он вводится внутривенно капельно в средней дозе 60 тыс. ЕД. Более широко контрикал используется как ингибитор протеолитических ферментов пожделудочной железы при остром панкреатите.

Средства, угнетающие агрегацию тромбоцитов (антиагреганты)

Тромбоциты играют важную роль в процессе тромбообразования в артериальном сосудистом русле. Процесс тромбообразования начинается с адгезии (прилипания) тромбоцитов к поврежденной сосудистой стенке с последующей их агрегацией (склеиванием) друг с другом и свертывания плазмы крови вокруг тромбоцитарной пробки.

Агрегация тромбоцитов регулируется системой тромбоксан-простациклин. Тромбоксан активирует агрегацию, тогда как простациклин ее тормозит. Поэтому один из путей воздействия на агрегацию тромбоцитов - подавление ферментов, участвующих в синтезе тромбоксана. Антиагреганты снижают вероятность развития тромбоза в артериальном сосудистом русле и используются для профилактики тромбоза коронарных артерий с развитием острого инфаркта миокарда и тромбоза мозговых сосудов. В венозном сосудистом русле наибольшее значение для возникновения тромбоза имеют стаз крови и активация факторов свертывания, а не тромбоциты, поэтому антиагреганты не эффективны для профилактики венозного тромбоза.

Аспирин (ацетилсалициловая кислота, АСК). Антиагрегационный эффект АСК обусловлен торможением фермента циклооксигеназы (ацетилированием этого фермента), что приводит к снижению синтеза в тромбоцитах тромбогенного фактора тромбоксан А₂ (ТХА₂). Одновременно АСК уменьшает продукцию в сосудистой стенке простациклина (PGI₂), который обладает антиагрегационной активностью.

АСК инактивирует циклооксигеназу на весь цикл жизни тромбоцита (7-10 дней), но каждый день образуется 10% новых тромбоцитов, поэтому АСК приходится принимать ежедневно. В то же время действие АСК на синтез PGI₂ менее продолжительно и зависит от частоты приема препарата.

Показания к назначению:

1. Профилактика инфаркта миокарда у больных с ИБС

2. Инфаркт миокарда или подозрение на инфаркт миокарда

3. Вторичная профилактика инфаркта миокарда (снижает частоту реинфаркта)

4. Профилактика и лечение транзиторных ишемических нарушений мозгового кровообращения

Обычная доза аспирина как антиагреганта - 325 мг 1 раз в сутки (после еды)

Применение длительное - месяцы и годы.

Противопоказания: язвенная болезнь желудка, эрозивный гастрит, аспириновая астма.

Побочные эффекты и осложнения: они связаны прежде всего с повреждающим эффектом на слистую желудка. АСК снижает продукцию простагландинов слизистой желудка, в связи с этим возможно ульцерогенное действие и возникновение на этой почве желудочного кровотечения.

Тиклопидин (тиклид).Тиклопидин действует на мембранные рецепторы тромбоцитов, вызывая ингибирование фосфолипазы-С и подъем содержания кальция в тромбоцитах. При этом тиклопидин приводит к обратимому торможению связывания тромбоцитов с фибриногеном и снижает агрегацию тромбоцитов. Нельзя комбинировать с АСК, т.к. возрастает риск кровотечений. Часто вызывает побочные эффекты со стороны ЖКТ, реже - кровотечения, нейропению, нарушение функции печени.

Из-за побочных эффектов используется в случаях, когда применение аспирина невозможно.

Выпускается в таблетках, покрытых оболочкой, по 0,125 и 0,25.

МАТОЧНЫЕ СРЕДСТВА

Моторика и тонус миометрия регулируются нейрогуморальными механизмами. В миометрии находятся М-холинорецепторы, а также a- и b₂-адренорецепторы. Стимуляция М-холинорецепторов вызывает стимулирующий эффект, а b₂ - угнетающий. Кроме того, на сократительную функцию миометрия влияют гормон задней доли гипофиза окситоцин, а также простагландины.

Лекарственные вещества, влияющие на миометрий, делятся на 3 группы:

1. Повышающие сократительную деятельность матки

2. Понижающие сократительную деятельность матки

(токолитики)

3. Повышающие тонус матки.

Препараты, повышающие сократительную

деятельность матки

(окситоцин, питуитрин, динопрост, динопростон)

Окситоцин. Гормон задней доли гипофиза, стимулирующий сокращения беременной матки. В конце беременности чувствительность матки к этому гормону растет. Он вызывает ритмические сокращения матки с периодами релаксации, т.е. имитирует нормальную родовую деятельность. Окситоцин используется для стимуляции родовой деятельности, при атониии матки и атонических кровотечениях, недостаточной инволюции матки.

Окситоцин синтетический препарат и не содержит примеси вазопрессина в отличие от биологических препаратов. Вводится внутривенно капельно. Синтетический препарат содержит 5 ЕД в 1 мл.

Питуитрин. Препарат, получаемый из задней доли гипофиза крупного рогатого скота и свиней. Кроме окситоцина (действующее начало) он содержит антидиуретический гормон (вазопрессин). Действует менее избирательно, чем окситоцин. Используется для возбуждения и усиления сократительной активности при слабой родовой деятельности, при гипотонических кровотечениях в раннем послеродовом периоде, для нормализации инволюции матки. Антидиуретическое действие препарата используется для лечения несахарного диабета. Препарат вводится под кожу или внутримышечно. Выпускается в ампулах по 5 ЕД в 1 мл.

Динопрост (простагландин F_2a). Обладает выраженным стимулирующим действием на миометрий. Вызывает повышение тонуса и ритмические сокращения матки. Возбуждение сократительной деятельности матки происходит в любые сроки беременности. Он используется с целью ускорения родов (внутривенно) и с целью вызывания абортов. Может вызвать тошноту, рвоту, понос, тахикардию, бронхоспазм, лихорадочное состояние, флебит и др.

Динопростон (простагландин Е₂). По действию на матку и показаниям к применению сходен с динопростом.

Токолитические средства

Термин-токолизис - означает фармакологическое воздействие для подавления сократительной деятельности мускулатуры матки. Показанием к такому воздействию являются угрожающие или начинающиеся преждевременные роды, чрезмерная сократительная деятельности матки. В таких случаях торможение сократительной деятельности позволяет продлить беременность и увеличить шансы ребенка на выживание.

Наиболее выраженным токолитическим действием обладают селективные b₂-адреностимуляторы. Они эффективно тормозят сократительную деятельность матки, останавливая родовую деятельность при угрожающих и преждевременных родах. Кроме влияния на b₂-адренорецепторы эти препараты оказывают определенный эффект и на кардиальные b₁-адренорецептры, что ведет к следующим побочным эффектам - тахикардия, увеличение сократимости миокарда и сердечного выброса. Это делает опасным проведение токолизиса у женщин с серьезными заболеваниями сердца и у них токолизис противопоказан. К b₂-адреномиметикам, применяемым в акушерско-гинекологической практике, относится фенотерол.

Фенотерол (партусистен). Выпускается в таблетках по 5 мг и в ампулах по 50 мкг в 10 мл. Назначается внутрь или внутривенно капельно при угрозе преждевременных родов или самопроизвольного выкидыша.

Препараты, преимущественно повышающие тонус

миометрия

Эти средства используются для остановки маточных кровотечений. Их действие заключается в стойком повышении тонуса миометрия, в результате чего происходит механическое сдавливание кровоточащих сосудов. К этой группе относятся алкалоиды спорыньи (эрготамин, эргометрин). Эти препараты не используются для ускорения родовой деятельности, так как не вызывают усиления сокращения миометрия, а лишь повышают его тонус. При длительном применении или введении больших доз алкалоиды спорыньи вызывают спазм сосудов и повреждение их эндотелия. Спазм сосудов связан с проявлением их альфа-адреномиметического действия.

Применение препаратов спорыньи может вызвать побочные эффекты - тошноту, рвоту, понос, головные боли. При остром отравлении препаратами спорыньи (при попытках внебольничного аборта) возникает двигательное возбуждение, судороги. Длительное применение препаратов приводит к хроническому отравлению “эрготизму”, которое имеет 2 формы:

1. Гангренозная (“антонов огонь”) связана со спазмом сосудов и повреждением эндотелия, что приводит к гангрене конечностей.

2. Судорожная или конвульсивная (“злая корча”) обусловлена действием на ЦНС.

Эрготамин. Используется в акушерско-гинекологической практике при гипотонических кровотечениях. Вызывает спазм сосудов. Выпускается в ампулах по 1 мл 0,05% раствора, во флаконах по 10 мл 0,1% раствора, в таблетках (драже) по 0,001 г.

Эргометрин. Он используется при маточных кровотечениях в послеродовом периоде, вводится внутрь, внутримышечно и внутривенно.

Выпускается в таблетках по 0,0002 г и в ампулах по 0,5 мл и 1 мл 0,02% раствора.

Выписать рецепты:

1. Гепарин 2. Окситоцин

3. Викасол 4. Партусистен

5. Неодикумарин 6. Ацетилсалициловая кислота

7. Хлористый кальций 8. Аминокапроновая кислота.

Дата добавления: 2015-09-28