Роль мітохондрій в апоптозі та окисному стресі

Окрім того, що мітохондрії відіграють головну роль у синтезі АТР, вони також беруть участь у процесах, пов'язаних з ушкодженням та загибеллю клітин. Контрольований процес, у ході якого клітини гинуть заради організму, а організм зберігає усі молекулярні компоненти (амінокислоти, нуклеотиди і т.і.) загиблих клітин, називають апоптозом. Його можуть ініціювати як позаклітинний сигнал, що діє на рецептор у плазматичній мембрані, так і внутрішньоклітинні події, наприклад, вірусне інфікування. Коли клітина отримує сигнал про апоптоз, то одним з наслідків є підвищення проникності зовнішньої мітохондріальної мембрани, що зумовлює вивільнення у цитозоль цитохрому с, який у нормі локалізований у міжмембранному просторі (див. Рис. 12-50). Цитохром с активує один із протеолітичних ензимів (каспазу 9), що відповідає за деградацію протеїнів під час апоптозу. Це вражаючий приклад того, як один і той же протеїн (цитохром с) може виконувати дві абсолютно різні функції у клітині.

Мітохондрії залучені також до формування клітинної відповіді на окисний стрес. Як вказано вище, високореакційні вільні радикали, здатні ушкоджувати клітину, можуть продукуватися на декількох етапах шляху відновлення кисню у мітохондріях. Так, перенесення електронів від QH₂ через комплекс ІІІ на цитохром b₁, а також від комплексу І на QH₂ відбувається за участі радикалу ^. Q^- як проміжного продукта. Радикал ^. Q^- за певних умов може передати електрон на О₂ у реакції

О₂ + е^- → ^. О₂^-

Утворений вільний супероксидний радикал має високу реакційну здатність і може ушкоджувати ензими, мембранні ліпіди та нуклеїнові кислоти. Інгібітор комплексу ІІІ антиміцин А може зайняти центр зв'язування Q_N (Рис. 19-11) і тим самим заблокувати Q-цикл та утримувати ^. Q₂ у зв'язаному з центром Q_Р стані; у цьому разі зростає ймовірність утворення супероксидного радикала та ушкодження клітини. У мітохондріях, які активно дихають, на ^. О₂^- може перетворюватися від 0,1% і аж до 4% поглиненого О₂ - цієї кількості більш ніж достатньо для того, щоб спричинити загибель клітини, якщо вільні радикали не будуть швидко знешкоджені.

Для того, щоб запобігти шкідливій дії ^. О₂^-, у клітинах існують декілька форм ензиму супероксиддисмутази, що каталізує реакцію

2 ^. О₂^- + 2Н⁺ → Н₂О₂ + О₂

Утворений у цій реакції пероксид водню (Н₂О₂) знешкоджується під дією глутатіонпероксидази (Рис. 19-35). Цей ензим відомий тим, що містить залишок селеноцистеїну (див. Рис. 3-8а), тобто цистеїну, атом сірки у складі тіольної групи якого заміщений на атом селену. Порівняно з тіольною групою (‑SH) селенольна група (‑SeH) є більш кислотною, значення рК _а для неї складає приблизно 5, тому за нейтральних рН бічний ланцюг селеноцистеїну перебуває у повністю іонізований формі (‑CH₂Se^-). Глутатіонредуктаза каталізує регенерацію відновленого глутатіону з окисненої форми, використовуючи електрони, донором яких є NADPH, що утворюється або під дією нікотинаміднуклеотидтрансгідрогенази, або у пентозофосфатному циклі (див. Рис. 14-20). Відновлений глутатіон використовується також для підтримання сульфгідрильних груп протеїнів у відновленому стані, завдяки чому вдається попередити деякі шкідливі ефекти окисного стресу (Рис. 19-35).

Дата добавления: 2015-08-18