Ингибиторы GP IIB/IIIA рецепторов тромбоцитов.

После того, как в 70-х годах было установлено, что агрегация тромбоцитов сопровождается связыванием фибриногена с рецепторами GP IIB/IIIA и на поверхности каждого тромбоцита расположены от 40 до 60 тыс таких рецепторов, стало ясно, что антитромботическая терапия может быть оптимизирована путем создания лекарств, блокирующих этот конечный механизм активации тромбоцитов. В начале 80-х годов Coller разработал мышиные моноклональные антитела к этим рецепторам тромбоцитов и доказал, что они фактически полностью блокируют агрегацию у экспериментальных животных. В те же годы была начата разработка химерных (вариабельный участок антитела мыши и константный участок иммуноглобулина человека) антител с использованием специальных методов, позволяющих снизить иммуногенность и повысить эффективность ЕаЬ-фрагмента. В 1990 г впервые Gold показал, что внутривенное введение Fad-фрагмента у больных с НС привело к значительному увеличению времени кровотечения. С момента разработки это соединение (С7ЕЗ, абциксимаб) оказалось наиболее полно изученным из антител, применяемых в клинической практике. На сегодня более 30 тыс пациентов с острым коронарным синдромом без элевации сегмента 5Т было обследовано в рандомизированных исследованиях, в которых сравнивалась эффективность блокаторов GP ПВ/ША-рецепторов с плацебо, при добавлении к лечению аспирином и нефракционированными гепаринами. Препарат абциксимаб исследовали в разных группах пациентов (более 9 тыс больных) при транслюминальной коронарной баллонной ангиопластике у больных с высоким риском проведения этого вмешательства, у пациентов с острым инфарктом миокарда, у больных с хронической ИБС. Фактически во всех исследованиях было показано существенное и достоверное уменьшение по сравнению с плацебо различных тяжелых ишемических осложнений. В исследовании CAPTURE (1996 г) было рандомизировано 1265 больных с НС, рефракторной к общепринятой терапии (аспирин, гепарин, нитраты, бета-блокаторы, антагонисты кальция) Абциксимаб вводили болюсом 0,25 мг/кг с последующей инфузией 10 мкг/мин в течение 18 - 24 ч до и в течение 1 ч после проведения баллонной ангио-пластики. В качестве конечных точек были выбраны смерть от всех причин, от инфаркта миокарда или потребность в срочном инвазивном лечении ишемии (АКШ, ангиопластика, стентирование, баллонная аортальная контрапульсация) Учитывались осложнения, типичные для этой группы препаратов, - кровотечения, тромбоцитопения К 30-му дню исследования оказалось, что применение абциксимаба существенно уменьшало частоту упомянутых конечных точек - смерть от всех причин абциксимаб - 11,3%, плацебо - 15,9% (р=0,012), инфаркт миокарда и смерть плацебо - 9%, абциксимаб -4,8% (р=0,003), при этом частота серьезных геморрагических осложнений не увеличивалась. Риск кровотечений был снижен благодаря использованию нескольких простых приемов, таких как индивидуальный подбор дозы гепарина и прекращение его введения сразу после ангиопластики, раннее удаление устройства доступа из артерии, тщательный контроль за местом пункции. Еще одно дь-потенциальных осложнений при использовании абциксимаба - это развитие тромбоцитопении. В крупных исследованиях снижение количества тромбоцитов ниже 100 кл/мл отмечалось в 2,5 - 5,5% случаев, ниже 50 кл /мл - в 0,4 -1,6% случаев. Частично это может быть связано с одновременным применением гепарина, однако характер тромбоцитопении, вызванной абциксимабом, отличается своим быстрым началом и быстрым обратным развитием при отмене препарата, меньшей склонностью к тромбозам и кровотечениям. При значительном снижении тромбоцитов прибегают к переливанию тромбоцитарной массы. Еще одно немаловажное свойство абциксимаба продемонстрировано в исследовании EPISTENT (1998 г). Оказалось, что абциксимаб предупреждает количество серьезных ишемических осложнений на 13% по сравнению с плацебо на протяжении не менее 3 лет. Сегодня считается обязательным введение абциксимаба для предотвращения осложнений при проведении баллонной ангиопластики в группе больных высокого риска. Более того, у подавляющего числа пациентов применение препарата считается оправданным, несмотря на его высокую стоимость, так как он позволяет существенно уменьшить количество осложнений при коронарной ангиопластике и существенно сократить сроки пребывания больных в стационаре (для пациентов с НС в европейских странах до 7 дней, а в США еще больше), а также значительно уменьшить необходимость повторных госпитализаций в клинику.

Сегодня разработаны синтетические лекарственные средства, обладающие такой же активностью и высоким сродством к GP ПВ/ША- рецепторов, цена которых возможно окажется несколько ниже, чем у моноклональных антител. Применение эптифибатида - синтетического циклического гептапептида было изучено у 10 948 больных с НС и инфарктом миокарда без зубца Q в исследовании PURSUIT (1997 г) Половина больных получала гепарин, аспирин и эптифибатид (болюс 90 мкг/кг с последующей инфузией 3-4 сут), группа сравнения -гепарин и аспирин. К 30-му дню наблюдения первичная конечная точка - смерть - была отмечена в группе, получавшей интегриллин в 14, 2%, в группе сравнения в 15,7% (p=0,OZ). При этом огмечено увеличение серьезных геморрагических ослож! гений -12,8 и 9, 9% (р<0,001) соответственно (увеличения числа геморрагических инсультов отмечено не было).

До последнего времени большие надежды связывались с разработкой и клиническим испытанием пероральных форм блокаторов ПВ/ША-рецепторов тромбоцитов. Однако в результате проведенных к 2000 г 3 крупных многоцентровых рандомизированных исследований - Symphony с сиброфибаном, Excite с ксемилофибаном, OPUS TIMI - 16 с орбофибаном - не выявлено преимуществ этих препаратов у пациентов с острым коронарным синдромом в сравнении с аспирином (по показателю летальности больных к 30-му дню болезни). При этом частота кровотечений достоверно увеличивалась В связи с этим два последних исследования были прекращены досрочно. Таким образом, сегодня абциксимаб - единственный имеющийся в продаже антагонист ПВ/ША-рецепторов, обладающий доказанной клинической эффективностью у больных ИБС, принадлежащих к группе высокого риска.

Дата добавления: 2015-07-11