Африканский трипаносомоз

Эпидемиология. Эпидемиология хронической и острой форм африканского трипаносомоза (сонная болезнь) также неодинакова. Хроническая форма является антропонозом, распространение ее приурочено, главным образом, к берегам крупных рек. Возбудитель (Trypanosoma brucei gambiense) передается от человека человеку двумя видами мух цеце — Glossina palpalis и G. tachinoides. Заражение происходит при укусах этих насекомых или при попадании экскрементов насекомых на скарифицированные участки кожи.

Острая форма заболевания представляет собой типичный антропозооноз. Возбудитель (Т. brucei rhodesiense) циркулирует в природных очагах, приуроченных к зоне саванн. Резервуарами возбудителя служат антилопы, а переносчиками — G. morsitans, G. pallidipes, G. swinnertony, обитающие в саванных лесах. Возможно заражение алиментарным путем, при гемотрансфузиях и трансплацентарно. Описаны случаи лабораторного заражения, связанные с нарушением правил работы с инфицированным материалом.

Природные очаги африканского трипаносомоза имеют чрезвычайно широкое распространение. На западе и востоке границы распространения сонной болезни совпадают с побережьем Атлантического и Индийского океанов. На севере она пролегает примерно вдоль параллели 15° с. ш., от Сенегала на западе до южной части Сомали на востоке. На юге граница нозоареала проходит от 17° ю. ш. на Атлантическом побережье Анголы до 30° ю. ш. на побережье Индийского океана. В целом характер распространения сонной болезни определяется особенностями распространения мух цеце — переносчиков трипаносом. В пределах указанных границ африканский трипаносомоз распространен неравномерно, образуя отдельные крупные и мелкие очаги заболевания. В поясе обитания мух цеце насчитывается около 200 очагов сонной болезни. Трипаносомозы человека и животных встречаются в 28 странах Африки с общим населением 250 млн человек.

Эпидемиология и эпизоотология трипаносомозов связаны в первую очередь с биологией и экологией переносчиков. Зараженность отдельных видов переносчиков трипаносомами в разных районах Африки в разные сезоны года колеблется от 0,2 до 76,6 %. Известно большое число факторов, связанных с переносчиками и внешней средой его обитания, которые в той или иной степени влияют на взаимоотношения мух цеце с трипаносомами. Так, температура влияет на скорость развития трипаносом в переносчике и степень заражения мух цеце этими паразитами. При этом большое значение имеет температура, при которой развиваются куколки мух цеце. Повышение температуры с 26 до 31 °C ведет к увеличению процента зараженности мух, а понижение температуры до 20 °C — к снижению общей зараженности переносчика. Рост зараженности трипаносомами отмечается при понижении относительной влажности воздуха до 30 %. Предполагается косвенное влияние этого фактора, индуцирующего у мух цеце состояния голода.

Молодые мухи цеце, питающиеся в течение первых 24 ч после вылета из куколки, заражаются трипаносомами чаще, чем более старые. Это связано с состоянием перитрофической мембраны, через которую мигрируют в процессе своего развития трипаносомы. Эти различия могут быть обусловлены разной скоростью переваривания крови у молодых и более старых мух; медленное переваривание у молодых мух, возможно, позволяет трипаносомам адаптироваться к условиям существования в кишечнике кровососов. С увеличением возраста мух в популяции общая зараженность их трипаносомами возрастает. Разные виды и подвиды мух цеце неодинаково заражаются одними и теми же трипаносомами в одинаковых условиях. Более эффективными переносчиками являются виды, выделяющие в процессе питания больше слюны (например, G. pallidipes в противоположность G. austeni). Скорость и объем выделяемой слюны зависят от физиологического состояния переносчика перед кровососанием: наибольшее количество слюны выделяется мухами цеце, голодавшими в течение 2 сут.

Характер распространения отдельных видов мух цеце и особенности их биологии определяют возможность включения этих кровососов в цепь циркуляции возбудителей трипаносомозов. Совпадение ареалов возбудителя и переносчика, а также постоянный контакт мух цеце с различными позвоночными хозяевами трипаносом являются основными факторами, определяющими участие отдельных видов мух цеце в цикле циркуляции трипаносом, т. е. саму возможность контакта мух цеце с этими паразитами. При осуществлении такого контакта ряд экзогенных и эндогенных факторов обусловливает количественные характеристики взаимоотношений возбудителя и переносчика. Так, генетический статус и защитные механизмы переносчика, возраст мух цеце при заражающем кровососании, температура и относительная влажность воздуха прямым или косвенным образом оказывают влияние на степень инфицированности переносчиков (как отдельных видов, так и отдельных особей в популяции мух цеце) и скорость развития в них трипаносом. Все это, в свою очередь, сказывается на интенсивности циркуляции возбудителей трипаносомозов в очагах этих инфекций.

Патогенез. На месте внедрения паразитов образуется инфильтрат с деструкцией клеток. В последующем происходит распространение трипаносом по лимфатическим сосудам в регионарные лимфатические узлы. Спустя 3–4 нед. возбудитель попадает в кровь и затем во внутренние органы, ликвор, головной мозг. Очаги размножения трипаносом характеризуются местной лейкоцитарной инфильтрацией. Трипаносомы активируют эозинофилы с реакцией дегрануляции этих клеток. Выделяющиеся при этом вещества способны повреждать клетки окружающих тканей вплоть до развития некрозов. В зависимости от локализации некротических очагов наблюдается поражение миокарда, серозных оболочек, вещества мозга с соответствующей клинической симптоматикой. Заболевание имеет тенденцию к прогрессирующему течению.

Клиника. Инкубационный период составляет 2–3 нед. В месте инвазии возбудителя образуется узелок диаметром до 2 см с инфильтрированным основанием, темно-красного цвета. Спустя 5–7 дней узелок исчезает, оставляя после себя пигментацию кожи, в ряде случаев — рубец.

Первый период заболевания (до года) соответствует генерализации инфекции и диссеминации возбудителя, проявляющийся кожными поражениями. Типичны кольцевидная эритема, бляшки с отечностью кожи вокруг них, локализующиеся обычно на туловище и реже на конечностях. Эти элементы сыпи напоминают высыпания при клещевом боррелиозе (болезни Лайма). Эволюционируют они в течение нескольких недель, достигая диаметра 5 см и более, исчезая бесследно спустя 1–3 мес. Иногда возникает обильная зудящая папулезная или точечная сыпь. Нередко наблюдается катаральный и геморрагический конъюнктивит.

Одновременно с кожными поражениями возникает высокая лихорадка неправильного типа с выраженной общей интоксикацией, иногда отмечаются гиперестезии и бессонница. Длительность лихорадочного периода от 1 нед. до нескольких месяцев. С первых дней болезни выявляется увеличение селезенки и печени.

Второй период заболевания — собственно сонная болезнь — соответствует проникновению возбудителя через ГЭБ с поражением вещества мозга. Первыми признаками поражения нервной системы считаются прогрессирующая слабость, апатия, заторможенность, сонливость днем и бессонница ночью. Постепенно развивается летаргическое состояние и кома. Признаки очагового поражения нервной системы выражены незначительно и характеризуются спонтанным тремором конечностей и парезами мышц. Длительность этого периода обычно от 3 до 12 мес. В этой стадии самопроизвольного выздоровления не происходит.

При американском трипаносомозе в большей степени вовлекается в процесс периферическая нервная система, характерно поражение нервного сплетения Ауэрбаха с паралитическим нарушением перистальтики и патологическим расширением различных отделов ЖКТ.

Тяжелым осложнением является менингоэнцефалит в разгаре заболевания, чаще всего приводящий к летальному исходу.

Диагностика. Диагноз подтверждается при выявлении трипаносом в крови методом темнопольной микроскопии или в мазках крови и мазках-отпечатках и биопсийном материале с окраской по Романовскому—Гимзе. При подозрении на африканский трипаносомоз исследуют ликвор у всех больных. Применяются серологические методы — РСК и РНИФ.

Лечение. Основой успеха терапии является своевременное применение этиотропных средств. На ранних стадиях африканского трипаносомоза при отсутствии неврологических расстройств и патологических изменений в СМЖ больным назначают курс лечения, состоящий из пяти внутривенных инъекций сурамина после проверки на толерантность к пробной дозе (0,1–0,2 г). Препарат вводят в дозе 1 г в 1, 3, 7, 14 и 21-й дни лечения; доза для детей берется из расчета 20 мг/кг на каждую инъекцию.

Сурамин вводится только парентерально. При внутривенном введении создаются высокие концентрации его в плазме. Однако уровень препарата в плазме быстро снижается в течение первых 4 ч после инъекции, в последующие дни падение концентрации идет менее интенсивно. Низкие концентрации вещества в крови поддерживаются на протяжении длительного периода, по крайней мере в течение 3 мес., что связано с образованием прочных комплексов с белками плазмы, особенно с альбуминами. Это создает возможность использовать сурамин не только в лечебных целях, но и для профилактики заболевания. Препарат не проникает через ГЭБ. Последнее ограничивает применение сурамина во второй менингоэнцефалитической стадии, когда возбудитель уже проник в ЦНС.

Сурамин является высокоактивным трипаноцидным средством, дает хорошие клинические результаты в профилактике и лечении ранних стадий африканского трипаносомоза. Он активен в случаях наличия резистентности к препаратам мышьяка. К сурамину трипаносомы приобретают резистентность не так быстро, как к мышьяковистым соединениям. Препарат можно комбинировать с другими средствами, например с препаратами мышьяка.

Сурамин в общем малотоксичное вещество, но при его введении могут развиваться побочные реакции двух видов: немедленного типа и осложнения, развивающиеся после достаточно длительного применения препарата. К реакциям немедленного типа можно отнести тошноту, рвоту, коллапс, шок с потерей сознания, развивающиеся немедленно после введения препарата. Эти виды осложнений встречаются редко (0,1–0,3 % больных). Другим видом немедленных реакций являются осложнения, развивающиеся в течение 24 ч после введения препарата, такие как папулезная сыпь, парестезии, фотофобии, слезотечение, отек глаз, болезненность ладоней и стоп. Еще более поздними осложнениями являются альбуминурия, гематурия, цилиндрурия, агранулоцитоз и гемолитическая анемия. Однако среди всех осложнений чаще других встречаются реакции, связанные с повышенной чувствительностью к препарату (дерматиты и невриты). Кумуляция препарата в организме может привести к поражению почек, что вызывает необходимость определять уровень белка в моче перед каждой инъекцией препарата. Определенное значение имеет способность сурамина замедлять свертывание крови и в период лечения вызывать кровотечения. При появлении побочных реакций в дальнейшем использовать препарат нельзя.

Вместо сурамина можно применять пентамидин (курс лечения состоит из 10 внутримышечных инъекций, продолжительность курса 10–20 дней, доза 4 мг/кг на каждую инъекцию). Пентамидин является одним из препаратов выбора в лечении больных на ранних стадиях африканского трипаносомоза. Для лечения больных в поздних стадиях болезни, характеризующихся поражением ЦНС, пентамидин комбинируют с трипарсамидом. Наилучшим способом введения является внутримышечное. Внутривенное введение препарата надо проводить медленно в течение 3–5 мин. Препарат менее эффективен при T. rhodesiense, чем при T. gambiense, т. к. при последней быстрее развивается поражение ЦНС. В связи с этим нецелесообразно назначать препарат больным на 3–4-й неделе заболевания. Препарат можно применять в целях профилактики трипаносомоза, преимущественно в отношении гамбийского варианта. С этой целью его вводят внутримышечно 1 раз в 6 мес. в дозе 3–5 мг/кг.

Пентамидин является активным либератором гистамина. В результате высвобождения гистамина из тканей при его применении развивается депрессорная реакция, головокружение, головная боль, повышение тонуса гладкой мускулатуры, слюнотечение, повышение секреции соляной кислоты, тошнота и другие симптомы. При быстром внутривенном введении помимо этого возможны рвота, одышка, резкое снижение АД, компенсаторная тахикардия, отеки лица и век, судороги эпилептического характера. Эти реакции обычно исчезают через 10–20 мин после окончания введения препарата. Другой тип осложнений, возникающий при применении пентамидина, связан с резким снижением содержания сахара в крови. Для предупреждения этой реакции обычно препарат вводят внутривенно на 5% растворе глюкозы. Крайне редко при введении пентамидина может развиваться парадоксальная гипергликемия.

Иногда можно проводить лечение больных африканским трипаносомозом меларсопролом. При введении инъекций необходимо остерегаться попадания раствора в окружающие ткани во избежание развития интенсивного местного воспаления из-за сильного раздражающего действия. Меларсопрол является мышьяковистым соединением и обычно вводится внутривенно. Небольшие, но терапевтически значимые количества препарата проникают в СМЖ и проявляют губительное действие на трипаносом, находящихся в ЦНС. Препарат достаточно быстро экскретируется, в связи с чем профилактическое действие проявляется не более чем в течение нескольких дней. Меларсопрол эффективен как при гамбийском, так и родезийском варианте болезни. Его отличает высокая активность при обеих стадиях болезни, эффективность против резистентных форм трипаносом.

При лечении меларсопролом развитие побочных эффектов — обычное явление. Наиболее характерным осложнением является энцефалопатия. Клинически побочные реакции отмечаются, как правило, после первого 3–4-дневного курса лечения, затем они постепенно утихают. Дальнейшее продолжение лечения не усиливает побочные явления. Если состояние больного позволяет, необходимо несколько инъекций сурамина, что снижает вероятность развития аллергических энцефалопатий. Меларсопрол вводят внутривенно в виде 3,6% раствора в полиэтиленгликоле (ПЭГ). Доза препарата на каждую инъекцию 3,6 мг (0,1 мл) на 1 кг массы тела, но не более 5 мл на одно введение. Наиболее рациональная схема лечения больного: в 1-й день — 2,5 мл, 5-й день — 3,5 мл, перерыв 1–2 нед, далее 3 инъекции по 5 мл с 2-дневным интервалом, снова недельный перерыв и, наконец, еще 3 инъекции по 5 мл с 2-дневным интервалом. Больной должен находиться под наблюдением не менее года после окончания лечения. При выявлении неврологических симптомов необходимо провести второй полный курс лечения меларсопролом в сочетании с пероральным приемом нитрофуразона (по 0,5 г каждые 6 ч в течение 5 дней). Нитрофуразон — токсичный препарат, и курсы лечения следует повторять 2–3 раза.

Некоторые штаммы T. gambiense все еще сохраняют чувствительность к трипарсамиду, поэтому его можно использовать для лечения больных с неврологической симптоматикой, если заболевание вызвано именно такими штаммами трипаносом. Трипарсамид вводят внутривенно в виде 20% свежеприготовленного раствора на воде для инъекций. Вслед за первой дозой 1 г с интервалом 5–7 дней вводят препарат в количестве 2 г на инъекцию до общего курса в 9–10 доз. Иногда на курс лечения назначают 10–12 инъекций. Повторное применение препарата возможно не ранее чем через месяц. Дети плохо переносят это лекарственное вещество, поэтому применение его в педиатрии нецелесообразно.

Трипарсамид — весьма токсичный препарат, более токсичный, чем сурамин и ароматические диамидины. Частота развития токсических осложнений при его использовании составляет около 15 %. Кроме тошноты, рвоты, дерматитов, лихорадки трипарсамид может вызвать развитие нитриноидного криза и реакции Яриша—Герксгеймера. Довольно частым осложнением является поражение печени. Неожиданно в период лечения может развиться полная слепота. Однако чаще всего симптомы нарастают постепенно, начиная с фотофобии, болезненности глаз, снижения остроты и поля зрения. Слепота является следствием атрофии зрительного нерва при непрерывном назначении препарата. Унитиол является специфическим антагонистом мышьяковистых средств, в т. ч. и трипарсамида. Поэтому унитиол может использоваться для устранения явлений интоксикации как донатор тиоловых группировок.

В последние годы в лечении больных африканским трипаносомозом успешно применяется орнидил — синтетическое соединение, обладающее широким спектром антипротозойной активности. Один из наиболее эффективных препаратов для лечения гамбийской разновидности африканского трипаносомоза. Менее токсичен, чем пентамидин, сурамин и меларсопрол. Данный препарат хорошо проникает через ГЭБ, особенно у пациентов с церебральными формами трипаносомоза. Его биодоступность при приеме внутрь составляет 50 %. Препарат в целом хорошо переносится. Нежелательные реакции, как правило, выражены умеренно (обратимая лейкопения, анемия, тромбоцитопения, диспептические расстройства, временные нарушения слуха, судороги, чаще при тяжелом церебральном трипаносомозе, алопеция). У детей данный препарат не применяется. Вводится внутривенно медленно (за 45 мин) по 100 мг/кг каждые 6 ч в течение 14 дней, далее внутрь по 300 мг/кг/сут в течение 3–4 нед.

Для лечения церебральных форм африканского трипаносомоза можно применять арсобал — органическое соединение трехвалентного мышьяка. Обладает высокой токсичностью, поэтому должен применяться только в стационаре. Препарат создает мощный и быстрый эффект в отношении обеих разновидностей африканских трипаносом (T. brucei gambiense, T. brucei rhodesiense). При внутривенном введении распределяется во многие органы и ткани. Плохо проникает через ГЭБ. Концентрации в ликворе в 50 раз меньше, чем в плазме, однако достаточны для трипаноцидного действия. Экскретируется почками. Период полувыведения 1,5 сут, при почечной недостаточности возрастает. Не рекомендуется на ранних стадиях заболевания.

При применении препарата возможны острые реакции (по типу Яриша—Герксгеймера): лихорадка, озноб в ответ на первое введение (обусловлены распадом большого количества трипаносом, находящихся в крови), периферические полинейропатии, энцефалопатия (10 % случаев). Кроме того, может развиваться энцефалопатия, которая обусловлена как токсическим действием препарата, так и антигенным влиянием распавшихся трипаносом. Как правило, развивается на 3–4-й день лечения, остро или постепенно. Проявляется лихорадкой, головной болью, тремором, судорогами, нарушениями речи, комой. У ряда больных при лечении арсобалом могут появляться схваткообразная боль в животе и рвота в момент внутривенного введения, аритмии, гипертензия. Препарат весьма гепато- и нефротоксичен. Нередко наблюдаются агранулоцитоз, гемолитическая анемия, флебиты в местах введения препарата. При попадании в ткани возможен некроз (инъекционный раствор меларсопрола содержит пропиленгликоль, усиливающий местно-раздражающее действие).

Вводится внутривенно медленно: 2–3,6 мг/кг/сут в одно введение в течение 3 дней. Рекомендуется начинать (особенно у детей) с дозы 0,36 мг/кг/сут и постепенно ее увеличивать. Курс терапии повторяется 2–3 раза с интервалом 1 нед.

Профилактика. Выявление, изоляция и лечение больных. Защита населения от нападения мух, уничтожение переносчиков трипаносомоза (импрегнированные инсектицидами цветные ловушки и экраны, обработка инсектицидами мест возможного выплода мух цеце и мест их убежищ, масштабное распыление инсектицидов во время эпидемии). В качестве химиопрофилактики лицам, временно находящимся в эндемичных районах, рекомендуется применение пентамидина, который вводится внутримышечно 1 раз в 6 мес. по 3–4 мг/кг. Санитарно-просветительная работа.

Дата добавления: 2015-12-07